[发明专利]一种感染响应型引导组织再生膜的制备方法

说明书

本发明公开了一种感染响应型引导组织再生膜的制备方法。引导组织再生膜基体材料为可降解聚酯类材料及天然可降解高分子材料，采用酯键将带有羟基的抗菌药物化学结合到引导组织再生膜表面。具体方法是：通过多巴胺包覆，在膜表面引入大量羟基；通过硅烷偶联剂上的硅氧键与膜表面羟基反应，从而在膜表面引入氨基；然后将带羟基的抗菌药物与丙烯酰氯反应，在药物上引入酯键及碳碳双键；最后将碳碳双键与膜表面的氨基进行迈克尔加成反应，从而实现将药物通过酯键接枝到纤维膜表面。本发明的感染响应型引导组织再生膜具有生物相容性优良、根据感染程度可控释放抗菌药物的能力，从而达到有效抑制感染的目的。

技术领域

本发明属于材料表面改性领域，具体涉及一种感染响应型释放抗菌药物的引导组织再生膜的制备方法。

背景技术

引导组织再生(Guide Tissue Regeneration,GTR)技术是80年代末90年代初发展起来的一项新技术。其原理是利用膜的物理屏障功能将受损部位与周围组织隔离，创造一个相对封闭的组织环境，从而使成骨细胞优先迁移、生长。GTR的应用为牙周病的治疗、牙种植区骨量不足及其它骨缺损的修复、骨折的愈合提供了一个新的有效途径。

虽然GTR技术可取得长期稳定的疗效，但是由于手术中和术后以及二次取出过程中，引入到损伤部位的厌氧菌以及需氧细菌等引发的感染将影响其新组织的获得。目前对于术后抗感染还主要采用全身系统用药，但药物利用率较低，且容易引起胃肠道副反应。局部释药可以增强治疗效果，降低不良反应。

共混载药方式往往伴有药物突释现象，不能达到药物缓释的目的，采用共价键载药的方式可以实现药物的持续释放，通过pH或者酶等选择性切断相关的化学键,局部靶向释药可以增强治疗效果，从而降低不良反应。

当感染发生的时候，会有大量的巨噬细胞聚集，聚集的巨噬细胞会分泌大量的胆固醇酯酶(cholesterol esterase,CE)，并且感染越严重释放的CE量越多，而CE对酰胺键及酯键具有选择性酶解作用。将药物通过酯键接枝到引导膜表面，对感染发生过程中产生的酶具有响应性。当感染发生时，酯键在酶的作用下断裂，药物释放；感染程度越高，周围聚集的巨噬细胞越多，释放的酶的含量越高，释放的药物的量越多。利用CE对酯键的选择性酶解，将药物分子通过酯键固定在引导组织再生膜表面，就可能构建感染响应型释放药物的引导组织再生膜。从而达到克服不同患者发病时间及严重程度不同的临床差异，高效针对性预防抑制感染的目的。

多巴胺广泛应用于材料表面改性。对于疏水性材料，通过多巴胺改性，可以在疏水材料表面引入大量的官能团：氨基(-NH₂)和羟基(-OH)，极大的改善疏水表面的亲水性。

发明内容

1.一种感染响应型引导组织再生膜表面改性方法，其特征是：以可降解脂肪族聚酯及可降解天然高分子引导组织再生膜为基体材料，通过一系列化学改性方法将抗菌药物以酯键接枝在膜表面，该改性膜表面对感染生理环境下机体分泌的酯酶具有响应性药物释放的效应。

具体方法是：通过多巴胺包覆，在膜表面引入羟基；通过硅烷偶联剂上的硅氧键与膜表面羟基反应，从而在膜表面引入氨基；然后将带羟基的抗菌药物与丙烯酰氯反应，在药物上引入酯键及碳碳双键；最后将碳碳双键与膜表面的氨基进行迈克尔加成反应，从而实现将药物通过酯键接枝到纤维膜表面。

2.所述的一系列化学改性方法，其特征在于，其具体操作步骤为：

(1)将引导组织再生膜浸泡在0.05g/L-10g/L的多巴胺溶液中(多巴胺盐酸盐：三羟甲基氨基甲烷＝5：3(摩尔比)，pH＝5-10)，搅拌反应6-48h后，将膜取出，浸泡清洗去除未反应的多巴胺溶液。

(2)将步骤(1)中获得的引导组织再生膜浸泡在浓度为1.25g/L-5.0g/L的硅烷偶联剂溶液中，在25℃-50℃温度下，在磁力搅拌机下搅拌反应3h-72h，将膜取出，浸洗去除未反应的硅烷偶联剂。