[发明专利]4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法。该制备方法为方法一或方法二。本发明的制备方法反应条件温和、后处理简单、环保、生产成本低、产品纯度高、收率高的适于工业化制备4‑亚甲基哌啶或其酸加成盐。方法一：方法二：

技术领域

本发明涉及4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法，4-亚甲基哌啶及其酸加成盐是已上市药物艾氟康唑(Efinaconazole)的合成中间体。

背景技术

艾氟康唑(Efinaconazole)由Kaken和Valeant公司共同研发，首先于2013年10月获加拿大卫生部批准，之后于2014年6月获FDA批准，7月获PMDA批准，用于治疗由红色毛癣菌和须毛癣菌引起的灰指甲，商品名Jublia。

4-亚甲基哌啶或其酸加成盐是艾氟康唑的重要中间体，其制备方法已有多篇文献报道。文献Chemical andPharmaceutical Bulletin,1993,41(11),1971-1986报道了如下路线一所示制备方法，该方法以1-苄基哌啶-4-酮为原料，和甲基三苯基溴化膦发生Wittig反应得到1-苄基-4-亚甲基哌啶A，1-苄基-4-亚甲基哌啶与1-氯乙基氯甲酸酯在二氯甲烷中回流反应，随后加入甲醇回流脱除苄基。该路线缺点：由B制备C过程中，反应呈强酸性，加热条件下会产生杂质D、E和其他杂质，导致产品纯化困难，产品纯度低，无法工业化生产。

路线一：

专利CN1198156A和Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1999,47(10),1417-1425报道了如下路线二所示制备方法，化合物E经过羟基氯代、消除和强碱水解得到4-亚甲基哌啶，该路线缺点：在由F制备I过程中，有大量原料G与叔丁醇钾发生取代反应生成了醚化物J，导致收率低。

路线二：

US2010/196321，EP1175402等报道了如下路线三所示制备方法，化合物N-叔丁氧羰基-哌啶酮和甲基三苯基溴化膦发生Wittig反应得到N-叔丁氧羰基-亚甲基哌啶，N-叔丁氧羰基-亚甲基哌啶在盐酸等酸性条件下脱保护基得到4-亚甲基哌啶盐酸盐。该路线使用的N-叔丁氧羰基-哌啶酮价格高，导致生产成本高，缺乏市场竞争力。

路线三：

因此，寻找成本低、操作简单、产品纯度高、收率高的适于工业化生产的制备4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的新方法显得十分迫切。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供改进的4-亚甲基哌啶及其酸加成盐的制备方法。

本发明的一个方面提供了一种制备4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的方法，所述方法为以下方法之一：

方法一，

包括下述步骤a)

其中，

X₁为CH₂或氧；

A₁为C₁-C₆烷基、取代或未取代的苄基，所述取代的苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘、硝基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基中的一个或多个取代基；优选的，所述A₁为C₁-C₄烷基、取代或未取代的苄基，所述取代的苄基上的取代基选自氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代基；更优选的，所述A₁为甲基、乙基或苄基；