[发明专利]水分散性酸响应淋巴靶向缓释载体纳米炭、制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种水溶性酸响应淋巴靶向药物缓释载体纳米炭，该纳米炭由表面羧基含量为0.10‑1.00mmol/g的活性炭与氨基聚乙二醇单甲醚接枝而得，接枝量为1.00‑10.00％，所述纳米炭的粒径为50‑500nm。本发明还提供了该纳米炭的制备方法以及利用纳米炭为药物载体的用于肿瘤示踪和治疗的药剂及制备方法。本发明提供了该纳米炭在制备淋巴示踪制剂方面的用途。本发明提供了所得药剂在制备治疗肿瘤并进行肿瘤示踪药物方面的用途。本发明所得纳米炭具有十分优秀的水分散性和重分散性；所得纳米炭可作为优秀的抗癌药物载体，具有载药量高、缓释效果好和酸度靶向性的优点；本发明具有十分良好的应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤靶向示踪及治疗领域，具体涉及一种水分散性酸响应淋巴靶向药物缓释载体纳米炭及其制备方法，还涉及由该纳米炭和抗肿瘤药物制备得到的药剂及其制备方法，以及涉及该纳米炭制备淋巴示踪和肿瘤治疗制剂方面的用途和所得药剂在制备淋巴示踪和肿瘤治疗药物方面的用途。

背景技术

癌症是危害人体健康和威胁人类生命的元凶之一，肿瘤的难治在于它的多发、复发和转移。在肿瘤的整个发展历程中，肿瘤的转移和传播占据了关键的地位，也是癌症会成为人类最难攻克的疾病的主要原因之一。肿瘤的转移与传播是一个复杂的过程，对于不同的肿瘤来说，科学家至今未能对于它们的共性进行确切地阐述。有的肿瘤单单只依靠血液转移途径，有的只依靠淋巴转移途径，而有的在它们发展转移的不同阶段同时依赖着这两种途径。然而对于很多最常见和最致命的实体肿瘤的传播来说，淋巴转移往往发挥着最主要的作用，特别是胃癌和大部分的皮源性肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌等。

最近有研究发现在实体瘤中或实体瘤周存在有淋巴管，细胞因子和生长因子刺激着肿瘤淋巴并且肿瘤转移程度与肿瘤内新生淋巴管的程度有直接的关系，肿瘤细胞通过新生毛细淋巴管进入淋巴结，淋巴转移在癌症分期与预后中扮演了重要的角色。

因此临床上迫切需要一种能在术中清楚地显示肿瘤周边淋巴结的指示剂，定向地指示出已存在癌细胞转移的淋巴结，从而有助于彻底切除转移的淋巴结，防止癌症的转移和肿瘤的复发。

目前，较为常用的指示剂为活性炭混悬液。临床通常使用的纳米炭混悬注射液(商品名：卡纳琳，CNS)是通过特殊加工，将普通活性炭球磨制成粒径为21nm左右的光滑活性炭纳米颗粒(activated carbon nanoparticles,ACNPs)，再辅以助悬剂聚乙烯毗咯烷酮(PVP)，用生理盐水制成黑色混悬剂，形成平均粒径约150nm的纳米炭团。卡纳琳注射于肿瘤周围组织间隙后，纳米炭粒会迅速地以渗透和扩散的方式通过局部缺如或者不完整的毛细淋巴管的基底膜、内皮细胞间隙，以及巨噬细胞的吞噬和胞饮作用，主动运输或被动运载到局部淋巴管和淋巴结内，并部分滞留于引流淋巴结(黑染)。其余部分继续移行至下一站引流淋巴结，使区域内各站引流淋巴结形成黑染。

申请号为02113731.5的中国专利详细的公布了纳米炭混悬注射液的制备方法。然而，该专利所得的注射液需要大量的助悬辅料，其中作为辅料的聚乙烯吡咯烷酮，据美国FDA的资料显示，其可能影响凝血功能。同时，用于给药化疗时，该注射剂在使用前的配制和储藏受到许多限制性条件的约束，不利于临床使用。另外，该注射剂由于需要考虑到整个注射液体系的分散性，人们难以根据实际需求，向其中加入对于治疗而言重要甚至是必要的药物，极大的限制了其实际应用。

申请号为200410092028.9的中国专利改善了上述注射液的水溶性问题，其通过利用浓硝酸对纳米炭进行氧化，制备得到了无需分散助悬辅料的接枝纳米炭混悬液。

然而，人们发现仅对纳米炭进行氧化处理，静置时间久后，容易沉淀产生结块，重分散性不好，需进行超声处理才能很好的将纳米炭重新分散。这就意味着，在实际的医用中，必须(至少是很有必要)进行现配现用，否则一旦出现团聚甚至是结块则不能产生相应的淋巴示踪效果，给临床带来了极大不便。