[发明专利]一种N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了N‑甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用，具有如下式I的结构通式：式I中，取代基R为H原子或1～5个碳原子的烃基。本发明的N‑甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，实现了氟萘啶酮骨架、亚胺席夫碱及硫脲等三种优势药效团的拼合，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，同时还涉及N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对萘啶醛，尤其是氟萘啶酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，萘啶作为喹啉的等排体，不仅是重要天然产物生物碱类的重要药效团结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟萘啶酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟萘啶酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟萘啶酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟萘啶酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。

发明内容

为此，本发明的目的是提供N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，具有如下式(I)的结构通式：

式(I)中，R为氢原子或含1～5个碳原子的烃基。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，具体为以下典型结构的化合物：

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，具体制备步骤包括：

(1)以式(II)所示的依诺沙星为原料，经甲基化反应制得式(III)所示的N-甲基依诺沙星；

(2)将式(III)所示的N-甲基依诺沙星经肼解反应制得式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼；再将式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼进行酰肼基的氧化反应，经后处理可得式(V)所示的N-甲基依诺沙星醛；

(3)将式(V)所示的N-甲基依诺沙星醛与式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯进行缩合反应，经后处理可得式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯；

(4)将式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与胺类化合物进行亲核取代反应，得式(I)所示的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物；或将式(V)所示的N-甲基依诺沙星醛与氨基硫脲进行缩合反应，得式(I)所示的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物；

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，

步骤(2)中，酰肼基的氧化反应的方法是：将式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和浓氨水的混合溶剂中常温反应；