[发明专利]非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用。该非诺贝特固体分散体主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10‑40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2‑10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。本发明的非诺贝特固体分散体具有良好的体外溶出效果以及体内生物利用度，且粉体流动性好，药物的物理稳定性好。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate，FNB)，化学名称为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，为第二代苯氧芳酸类降血脂药物，临床上主要用于治疗IIa、IV、IIb以及III型高脂蛋白血症以及内源性高甘油三酯血症，目前为贝特类药物中使用最多的药物。非诺贝特具有较强的亲脂性，在水中溶解度低，其低溶解度导致药物在胃肠道吸收不完全，且吸收受食物影响大，该药与食物同服和单独服用两者的体内吸收率相差约为35％，此外，非诺贝特还有肝脏首过效应，这些原因均导致其在体内生物利用度低。因此如何提高非诺贝特的溶出度，从而提高其生物利用度，是非诺贝特制剂研究与开发过程中需要解决的一个重要问题。

目前已上市的非诺贝特制剂主要有微粉化片剂、纳米晶片剂、自乳化脂质硬胶囊、咀嚼片、缓释胶囊等，但占国内市场主导的仍为法国利博福尼制药公司的微粉化产品其市场占有率约为90％。但微粉化产品由于其粒径小，比表面积大，颗粒容易聚集，引起制剂存放的稳定性问题，因此有必要采用其他稳定性更高的制剂手段提高非诺贝特的体外溶出度，从而提高其体内生物利用度。目前用于提高药物溶出度的技术包括微粉化技术、自乳化技术、纳米结晶技术、固体分散体技术以及二氧化硅吸附技术等。

介孔二氧化硅是一类具有规则有序的孔道结构、孔径大小在2-30nm之间的无机二氧化硅多孔材料，因其具有较大的比表面积、较高的孔隙率、尺寸形态均一的孔道，故而在难溶性药物传递方面作为药物载体具有独特的优势：(1)介孔二氧化硅较大比表面积及孔容能装载大量药物分子，并且药物载入孔道之后，虽然以高能量的无定形状态存在，但是由于空间阻碍作用，孔道中药物重结晶被有效抑制，因而无定形药物的稳定性增加；(2)在药物溶出过程中，载体较大的比表面积又能够增加药物与溶出介质的接触面积，有利于溶出介质的渗透；(3)介孔二氧化硅表面丰富的亲水性硅醇基能够改善难溶性药物的润湿性。基于上述诸多优点，介孔二氧化硅可作为口服给药载体用于改善难溶性药物的溶出及其无定形状态的稳定性，进而提高难溶性药物的体内生物利用度。但是也正因为介孔二氧化硅的比表面积大，密度小，所以粉末比较蓬松，流动性极差。在固体制剂生产过程中，粉末流动性较差不仅影响正常混合、填充等操作，还会对制剂质量，如重量差异和含量均匀度等造成影响。因此如何提高粉末的流动性是介孔二氧化硅在应用中必须解决的一大问题。

发明内容

基于此，本发明提供了一种非诺贝特固体分散体。该固体分散体主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成，既能保证药物长期稳定的高度分散状态，又能克服介孔二氧化硅制剂粉体流动性差的问题。

具体技术方案如下：

一种非诺贝特固体分散体，主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10-40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2-10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述高分子载体材料为共聚维酮。共聚维酮又称为N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物，简称PVP/VA。

在其中一些实施例中，所述共聚维酮为PVP/VA64。

在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅为介孔二氧化硅SBA-15。