[发明专利](±)UncarilinsA和B及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供结构式(I)所示的四个isoechinulin二聚体(‑)‑uncarilin A(1a)、(+)‑uncarilin A(1b)、(‑)‑uncarilin B(2a)和(+)‑uncarilin B(2b)，以治疗有效量的化合物1a/1b或/和2a/2b及可药用载体或赋型剂组成的药物组合物，化合物1a/1b或/和2a/2b及其药物组合物的制备方法，以及作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及四个isoechinulin二聚体(-)‐uncarilinA(1a)、(+)‐uncarilin A(1b)、(-)‐uncarilin B(2a)和(+)‐uncarilin B(2b)，以化合物1a/1b或/和2a/2b为活性成分，作为褪黑素受体激动剂，及治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。

背景技术：

褪黑素(melatonin，MT)是由松果体分泌的吲哚类激素，其分泌有着明显的昼夜和季节节律性，在体内通过激活特定的褪黑素受体发挥作用，具有改善睡眠、抗衰老和提高机体免疫力等生理活性，此外对抑郁、焦虑和疼痛也具有调节作用。褪黑素受体包括MT₁、MT₂和MT₃三种亚型，其中MT₁和MT₂两种亚型属G蛋白偶联受体，共有7个跨膜片段，对褪黑素具有高亲和性，是人体内褪黑素的主要作用位点。与MT₁和MT₂受体不同，MT₃受体(或MT₃蛋白)在动物体内分布以及与底物的结合特性方面明显区别于常规的膜受体，属褪黑素低亲和性受体，现在学者倾向于将MT₃受体归属为醌还原酶家族，或称为MT₃蛋白。MT₁和MT₂受体在人体主要分布于中枢神经系统和心血管系统，而中枢神经系统主要位于视交叉、嗅球、中脑等，而在大脑皮质、丘脑和胼胝体相对较少。MT₁和MT₂受体的生物学功能尚未完全揭示清楚，现有研究表明，激活MT₁受体可抑制视交叉上核的神经元放电和催乳素的释放，与褪黑素促进睡眠和血管收缩活性有关；激活MT₂受体可引起脾细胞增殖和冠状动脉舒张，与褪黑素昼夜节律和血管扩张功能有关。褪黑素受体激动剂是目前新型抗抑郁和镇静催眠药的研究热点，可避免因作用于GABA受体和阿片受体等引起的药物依赖性等副作用。自二十世纪八十年代成功克隆MT₁和MT₂受体以来，人们已经合成多个MT受体激动剂，其中部分激动剂已经作为抗抑郁和改善睡眠药物上市，如阿戈美拉汀、瑞美替昂、他司美琼等。

随着人们对天然产物研究的深入，越来越多的天然小分子引起药物化学家的兴趣。特别是传统中药是发现天然活性分子的重要来源。传统中药钩藤为茜草科Rubiaceae钩藤属Uncaria植物钩藤U.rhynchophylla，大叶钩藤U.macrophylla，毛钩藤U.hirsuta，华钩藤U.sinensis或无柄果钩藤U.sessilifructus的干燥带钩茎枝。其性微寒味甘，归肝、心包经，具有息风定惊，清热平肝等功效，临床用于治疗肝风内动、惊痫抽搐、高热惊厥、感冒夹惊、小儿惊啼、妊娠子痫、头痛眩晕等，现已经成为临床降血压和治疗神经系统疾病常用中药。现代药理研究表明，钩藤具有降血压、镇静、抗惊厥、钙拮抗、清除自由基、神经保护等活性。钩藤植物中主要含有吲哚生物碱、黄酮、三萜、有机酸等成分，特别是吲哚生物碱是中药钩藤的研究热点。中药钩藤的降血压活性仍然是当前研究重点，研究表明钩藤碱和异钩藤碱是钩藤发挥降压作用的主要活性成分。目前，尚无钩藤及其成分基于褪黑素受体活性方面的研究报道。