[发明专利]一种硝酸硫康唑新晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种皮肤真菌病治疗药物(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基](硝酸硫康唑)的新晶型及制备方法，所述晶型具有较好的稳定性和纯度。

背景技术

硝酸硫康唑(Sulconazole nitrate)，化学名称为：(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基]，具有式Ⅰ所示的化学结构：

硝酸硫康唑是广谱抗真菌药，主要用于皮肤真菌病的治疗，由美国Syntex公司(现属于瑞士Roche Bioscience)研制开发，1985年10月在英国首次上市。硝酸硫康唑与其他咪唑类抗真菌药一样，对酵母菌、皮肤真菌、曲霉菌等子囊菌、部分革兰式阳性厌氧菌具有抗菌作用。硝酸硫康唑的抗真菌作用是杀菌作用，对白色念球菌的静止期细胞也有强效抗真菌作用。

硝酸硫康唑适用于足癣、股癣、体癣；间擦疹，婴儿真菌性红斑、指间糜烂、甲沟炎等念珠菌病；花斑糠疹等皮肤真菌性疾病。

现有技术披露的硝酸硫康唑，其晶型特征如下：

以上数值，引用自现行美国药典硝酸硫康唑个论或用美国药典标准物质测定。

而现有的晶型不够稳定，易降解，导致制剂处方复杂，不利于制剂的生产。因此，需要研究开发新的高纯度的硝酸硫康唑的晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了式I所示的硝酸硫康唑的新晶型及制备方法，所获得的硝酸硫康唑新晶型纯度高，达99.9％以上，而且稳定性好，不易降解。

具体的，本发明提供的(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基]的新晶型，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。

所述的硝酸硫康唑新晶型在差示扫描量热分析(DSC)检测中，在159～162℃有吸热峰。

本发明提供了所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将硝酸硫康唑粗品加入溶剂中，加热至溶解；

(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。

所述溶剂包括但不限于，所述溶剂为：第一溶剂乙醇+第二溶剂DMF或第一溶剂二氧六环+第二溶剂DMF或第一溶剂乙醇+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂二氧六环或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂DMF。发明人发现上述溶剂组合对硫康唑中杂质去除效果好，且有利于生成稳定晶型。

当所述溶剂为两项混合的溶剂时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1，优选10:1；当所述溶剂为三项混合的溶剂时，三项溶剂体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1～5:1:1，优选10:1:1。

每克硝酸硫康唑粗品所需溶剂的体积为3～20ml，优选10ml。

所述的析晶的操作为搅拌析晶或者静置析晶，其中优选搅拌析晶。

所述的析晶温度-10～50℃，优选10～30℃。

所述的析晶时间为1～15h，优选析晶2～8h。

本发明还提供了另一种所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)取硫康唑游离碱，溶于热的溶剂中，滴加硝酸成盐；

(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。

所述溶剂包括但不限于，所述溶剂为：第一溶剂乙醇+第二溶剂DMF或第一溶剂二氧六环+第二溶剂DMF或第一溶剂乙醇+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂二氧六环或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂DMF。发明人发现上述溶剂组合对硫康唑中杂质去除效果好，有利于生成稳定晶型。

当所述溶剂为两项混合的溶剂时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1，优选10:1；当所述溶剂为三项混合的溶剂时，三项溶剂体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1-5:1:1，优选10:1:1。

每克硫康唑游离碱所需溶剂的体积为2～50ml，优选10ml；