[发明专利]以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用，涉及一种衍生物及其制备方法和应用，其结构通式为：其中，X=Y=‑CH₂或X=H，Y=0，R表示‑H，‑CH₃，‑CH(CH₃)₂，‑CH₂CH(CH₃)₂，‑CHCH₃(CH₂CH₃)，‑CH₂C₆H₅，‑(CH₂)₂‑S‑CH₃；本发明涉及将聚乙二醇通过氨基酸作为连接臂连接到齐墩果酸的C3位羟基，制备了一系列齐墩果酸衍生物，大大提高了齐墩果酸的水溶性。进一步药理活性研究表明此类化合物在抗肿瘤活性等方面大大优于齐墩果酸。本发明的齐墩果酸衍生物以及药物组合物有望开发出抗肿瘤新药。

技术领域

本发明涉及一种药物组生物及其制备方法和应用，特别是涉及一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

近来有文献报道聚乙二醇（PEG）修饰的方法可以用于中药难溶性有效成分前药的合成。PEG作为一种无毒、生物相容性好、无感染和非抗原性的药物载体，常结合水不溶或水溶性低的分子发挥其增溶的作用。氨基酸具有良好的生物相容性和亲和性，且廉价易得，在医药领域发挥着举足轻重的作用，部分抗肿瘤药物经氨基酸修饰后增加了对肿瘤细胞的靶向性，抗肿瘤活性有明显提高，对机体正常细胞的毒性作用也有所降低。

齐墩果酸（Oleanolic Acid，OA，Fig1）作为五环三萜类化合物的典型代表，具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等药理活性。但齐墩果酸的水溶性非常差，限制了其临床应用。为增加其溶解性及生物利用度，将PEG修饰的方法引进齐墩果酸前药的合成中，使用了一系列不同相对分子质量的PEG通过不同氨基酸作为连接臂合成了齐墩果酸衍生物。通过对齐墩果酸的结构改造，提高水溶性和延长体内半衰期，提高其生物活性，有望开发具有良好应用前景的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种，。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物，其结构通式为：

其中，X=Y=-CH₂或X=H，Y=0，R表示-H，-CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH(CH₃)₂，-CHCH₃(CH₂CH₃)，-CH₂C₆H₅，-(CH₂)₂-S-CH₃；mPEG选用mPEG₁₀₀₀，mPEG₂₀₀₀，mPEG₅₀₀₀，mPEG₆₀₀₀，mPEG₈₀₀₀，mPEG₁₀₀₀₀，mPEG₂₀₀₀₀。

一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物制备方法，所述衍生物由以下步骤制备：

（1）将mPEG溶于无水丙酮中，室温搅拌下滴加三乙胺，将溶于无水丙酮中的对甲苯磺酰氯，滴加至上述溶液中，0-40℃下搅拌反应；反应结束后，抽滤除去三乙胺盐酸盐沉淀；滤液浓缩后逐滴加入至冷却无水乙醚中，析出固体，无水乙醇重结晶，得白色固体mPEG-OTs；