[发明专利]一种氯卡色林中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氯卡色林中间体I的制备方法，它是以对氯苯乙腈为起始原料经过还原、缩合步骤反应制备氯卡色林中间体I。本发明起始原料对氯苯乙腈和1‑氯‑2‑丙醇价廉易得，避免使用氯化亚砜、氢溴酸、硼烷等易污染易爆炸的原料，避免产生大量的工业废水，更有利于环保，降低了工人劳动保护要求，确保安全生产。此路线设计新颖、原材料易得、工艺操作简单可行、环境友好，为大规模工业化生产提供了一种简单可行的工艺方法。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种5-羟基色胺2C（5HT2c）受体激动剂，控制食欲用于减肥适应症的氯卡色林中间体的制备方法。

背景技术

氯卡色林(Lorcaserin)，是2012年6月27日FDA批准的减肥药（weight lossDrug）。由 Arena Pharmaceuti 开发的一种选择性 5 HT2c 受体激动剂（5 HT2c receptorAgonist)，激活下丘脑的5HT2c 受体可以食欲的满足感，从而控制食欲，达到减肥的目的。其商品名为Belviq。肥胖症会引发各种各样的疾病，如脑栓塞、冠心病、高血压、脂肪肝、心肺功能衰竭、内分泌及代谢性疾病等。因此对其中间体的进一步研究和开发有非常重要的经济价值和现实意义。

对氯苯乙胺的合成研究国内外专利文献进行报道，专利文献CN1037090434A报道合成路线一如下：

此制备方法的不足点：（1）氯化物为三氯化铝、氯化铁和氯化锌等金属氯化物，会产生的大量的含有金属元素的废水或废液，不易回收处理，对环境不友好，不适合工业化生产。

专利文献CN1810766报道合成路线二如下：

此制备方法的不足点：（1）硼氢化钾价格高会提高生产成本，雷尼镍为一种高毒性易燃催化剂，其保存和回收条件苛刻，不适合工业化生产。（2）反应后处理需使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐，不适合工业化生产。

专利文献CN103965057报道合成路线三如下：

此制备方法的不足点：（1）硼氢化钾价格高会提高生产成本，氯化铜不易回收，产生的大量的含有铜元素的废水或废液。（2）反应后处理需使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐，不适合工业化生产。

氯卡色林中间体I （1-(4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇），其结构式 如下所示，分子量为213.70。

国内外专利文献对本中间体的制备工艺路线进行报道，专利文献CN105693610A公开报道了合成路线四如下：

此制备方法的不足点：（1）对氯苯乙酸和1-氨基-2-丙醇进行酰胺化反应所用到缩合剂2,5,6-三氟苯硼酸价格昂贵，生产成本高，不适合工业化生产。（2）氯卡色林中间体I的还原过程用到硼烷，对环境不友好，不适合工业化生产。

专利W02009111004Al报道了路线五如下：

此条路线以起始原料对氯苯乙醇为起始物料进行氯化反应，再和1-氨基-2-丙醇缩合制备得到氯卡色林中间体I。此制备方法的不足点：（1）起始原料对氯苯乙醇原料价格高会提高生产成本。（2）用到的氯化亚砜会产生大量的废气和废液对环境不友好。

专利W02009111004Al也报道了路线六如下：