[发明专利]两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用

说明书

本发明涉及两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用，具体涉及氯化‑1‑((5‑氯‑2,6‑二氧‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)甲基‑2,3,4,6,7,8,9,10‑八氢‑1H‑嘧啶并[1,2‑a]氮杂卓‑5‑鎓盐和5‑氯‑6‑[(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)甲基]‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮的制备方法。还涉及所述两种化合物可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及两种替吡嘧啶的类似物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐和5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法与应用。

背景技术

曲氟尿苷盐酸替吡嘧啶片由日本大鹏药品工业株式会社原研开发，于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗。曲氟尿苷(Trifluridine，以下简称“FTD”)是核苷类抗肿瘤药物，在体内可代谢为三氟胸苷单磷酸和三氟胸苷三磷酸。其中三氟胸苷单磷酸是胸苷酸合成酶可逆抑制剂，可抑制DNA的合成。三氟胸苷三磷酸是DNA合成底物，通过掺入DNA发挥肿瘤增殖抑制的作用。盐酸替吡嘧啶(Tipiracil，以下简称“TPI”)是曲氟尿苷代谢酶(胸苷磷酸化酶)抑制剂，联用可以有效延长曲氟尿苷的体内代谢时间。

盐酸替吡嘧啶(化学名：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐)的化学结构式如下：

目前，文献公开的TPI盐酸盐的制备方法最先由原研公司Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)的制备方法，其合成路线为：

在对盐酸替吡嘧啶原料制备工艺进行深入研究后，我们发现，在原料制备工艺中，由于1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)是良好的缚酸剂被普遍使用，工艺中会产生杂质为化合物I：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。另外，在反应步骤3中，由于TPI在酸性溶液中的不稳定性，会在成盐和放样过程中发生降解，形成杂质为化合物II：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。

本发明所述的化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。

发明内容

一方面，本发明提供两种新化合物，一种化合物结构式如式I所示：

式I所示化合物的化学名称为：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。

本发明还提供了一种式I化合物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐的制备方法。

所述方法包括：将化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮与有机碱1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反应制备式I化合物：

进一步的，所述制备方法中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、二甲基亚砜、乙腈或乙醇的一种或几种。

进一步的，所述制备方法中DBU与化合物III的摩尔投料比为1～6，更优选为1.2～3。