[发明专利]噁二唑类化合物及其在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用

说明书

本发明涉及一类新型噁二唑类蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)的化学全合成方法以及其在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述噁二唑类化合物结构式如下：该类化合物通过抑制PTP1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。

技术领域

本发明涉及一类新的噁二唑类PTP1B抑制剂及其合成方法、药理活性和药学用途。该类衍生物通过抑制PTP1B活性，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。

背景技术

糖尿病是由胰岛素分泌不足或靶组织对胰岛素的敏感性降低，而引起的慢性代谢性疾病。世界卫生组织(WHO)于2014年11月公布的数据显示，全球的糖尿病患者高达3.47亿。糖尿病分为胰岛素依赖型(1型)和胰岛素抵抗型(2型)，其中2型糖尿病患者占糖尿病病例的90％以上。目前市场上用于治疗2型糖尿病的口服药物主要有α-糖苷酶抑制剂、促胰岛素分泌剂、双胍类和噻唑烷二酮等类型降糖药。由于它们都是针对病症而不是病因靶点的设计药物，存在低血糖、乳酸中毒以及心脏猝中等多种弊端。寻找安全、高效的靶向型新药成为糖尿病治疗的迫切需求。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要临床指征。作为胰岛素信号通路的负调控因子，PTP1B的过表达可以阻断胰岛素信号的传递，抑制糖原的合成。敲除PTP1B基因或抑制PTP1B酶，可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，有效缓解胰岛素抵抗。因此，设计开发靶向PTP1B的小分子抑制剂，被认为是治疗2型糖尿病的新途径。

PTP1B作为治疗2型糖尿病药物新靶点的研究起步较晚，目前尚无针对此靶点的临床药物上市。处于研究阶段的化合物类型多种多样，主要有二氟亚甲基膦酸酯类、水杨酸类、杂环羧酸类、氨基磺酸类、N-草酰胺苯甲酸类化合物。由于这些化合物大多包含磷酸或羧酸基团，较高的亲水性和电负性导致其细胞透过性和生物利用度太低。研究者认为，PTP1B抑制剂的研发，需要电中性的化合物。

因此，我们从海藻中发现的溴代海洋天然产物为先导，设计合成了一系列电中性且具有PTP1B抑制活性的噁二唑类化合物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类噁二唑类化合物，该类化合物通过抑制PTP1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。

所述化合物具有下述的结构：

其中：

R选自-CH₂Ph-R₁，-CH₂COOPh-R₂，-CH₂COPh-R₃。R₁,R₂,R₃选自F，Br，C1～C6的饱和烷基，C1～C6的饱和烷氧基。R₁,R₂,R₃的数量为0,1,2。

本发明的噁二唑类化合物的制备方法如下：

3,4-二羟基苯甲酸(1)在无水乙醇中酯化，得到3,4-二羟基苯甲酸乙酯(2)，再经过肼解、环合两步，合成得到噁二唑中间体(3)。化合物3分别与取代苄氯(4)、氯乙酰酯(5)、α-溴代苯乙酮(6)等化合物缩合，即可获得本发明的目标产物(7、8、9)。

对通过上述方法获得的化合物，我们通过多种手段检测了它们的PTP1B抑制能力。结果表明，本发明的上述具有新结构的化合物具有高效的PTP1B抑制活性，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。