[发明专利]一种Talazoparib药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种Talazoparib药物组合物及其应用，该组合物包含0.1‑200重量份的Talazoparib、0.1‑500重量份的释放速率调节用辅料，0‑10重量份的小分子调节剂，和0‑2000重量份的药用可注射溶剂。该组合物具有可控释药行为，可保持化合物于体内的有效血药浓度和PARP酶活性抑制水平。本发明通过长效注射组合物手段，实现对Talazoparib体内血药浓度和药效水平发挥的控制，提高药物治疗效果，延长作用时间，同时降低药物毒副作用，提供一种高效持久、毒副作用小的PARP酶活性抑制药物组合物。还公开了Talazoparib药物组合物用于治疗具有DNA修复功能缺陷的肿瘤的用途。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域和生物学领域，具体涉及一种应用于DNA修复缺陷类型肿瘤的PARP酶抑制剂Talazoparib药物组合物及其用于治疗癌症的用途，所述药物组合物具有可控的释放行为，能够维持稳定的体内血药浓度和长效的PARP酶抑制活性。

背景技术

Talazoparib是辉瑞公司于2016年8月收购生物制药公司Medivation,Inc.后，获得的一款新型PARP抑制剂，Talazoparib的分子式为C₁₉H₁₄F₂N₆O，分子量为380.35，具有下述化学结构：

人体每个细胞每天会发生成千上万的DNA损伤，DNA损伤有两种，单链断裂和双链断裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修复单链断裂，BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链损伤的修复。而在肿瘤细胞中，Talazoparib等PARP抑制剂使得PARP活性受到抑制，致使细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚，持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤，由于BRCA1/2基因功能缺陷的肿瘤细胞不能通过HR修复双链DNA损伤，这将导致DNA复制叉的停止，产生细胞毒性，导致合成致死，最终靶向杀死肿瘤细胞。

作为具有对DNA双链重组修复功能缺陷性肿瘤细胞的特异性靶向杀伤作用的“最强效”PARP酶抑制剂，Talazoparib在抗肿瘤等多个领域也吸引了众多科研工作者的眼球。然而，这种强效作用和非可逆的酶抑制机制，也使之在临床上的毒副作用明显，到目前为之，仍无具体的临床数据优势显现或报道。

据临床药动数据结果可见，Talazoparib单次口服后，吸收较快，1-2小时即可达最大吸收峰；I期临床研究发现，在25-1100ug/天的单剂量下，Talazoparib的系统暴露量随着剂量增加而成比例增加；25-1100μg/d的多剂量给药情况下，第二周末达稳态血药浓度，28天后的平均Cmax＝0.30-25.4ng/mL，平均AUC_0-24h＝3.96-203ng*hr/mL。在900ug/d和1100ug/天剂量下，分别有1/6和2/5的患者出现了不可控的血小板减少症，最终确定II期临床剂量为1000ug/天。最终推荐的II期临床剂量为1mg/次/天，该剂量下，Talazoparib的血浆半衰期较长(>40h，也有数据报道>100小时)，稳态血药波峰和波谷浓度分别为50nM(19.02ng/mL)和10nM(3.80ng/mL)，波峰值约为波谷值的5倍左右。

较大的化合物毒性和较高的血药浓度波动范围，导致在研的Talazoparib口服速释胶囊在临床运用的过程中，显示出较多的局限性：1)速释胶囊虽可快速达PARP酶抑制所需的血药浓度水平，但药物吸收较快，血药浓度突高，导致Talazoparib的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶抑制所需浓度几倍甚至十几倍，产生较多严重的毒副作用；2)较高的稳态血药浓度波峰值，导致较多的毒性产生，限制了剂量的进一步推升和体内药物PARP酶抑制所需血药浓度的提高，进而阻碍了药效的进一步提升；3)药物口服剂量较小，对固体制剂的制备过程提出较高的要求。