[发明专利]一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂，包括：质子泵抑制剂肠溶微丸和混悬辅料；所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm；所述混悬辅料包括快速溶解稀释剂，所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。本发明通过将特定粒径的质子泵抑制剂肠溶微丸与特定粒径分布的快速溶解稀释剂组合，制得的干混悬剂含量均匀，加水后搅拌不会出现结块并可迅速形成有一定黏度且均匀稳定的混悬液。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂(proton pμmp inhibitors，PPIs)通过阻碍胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶发挥抑制胃酸分泌的作用，是目前最有效的胃酸分泌抑制剂及抗溃疡药物，被广泛应用于消化性溃疡、根除幽门螺旋杆菌(HP)、卓-艾综合征、胃食管返流病及上消化道出血等相关性疾病的治疗，因其具有高效、低毒等特点，已成为全球最常用的处方药之一。

口服液体给药系统属于多相复合体系，是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服药物的剂型。这种剂型可以直接以液体形式服用，也可以临时调配成液体形式服用。分散的微粒可以是微囊、微球、微粒或乳滴；分散介质可以是水、糖浆或其他液体。干混悬剂属于口服液体给药系统中的一种，干混悬剂系指将主药及其辅料组成干混合物，临用时加溶液(如水)振摇即可分散成混悬液供口服的制剂。与即服型的口服液体制剂相比，干混悬剂具有方便携带，运输方便，制剂稳定性好的优势；与口服固体制剂相比(如片剂、颗粒剂等)，干混悬剂的流质状状态易于吞咽，适合幼儿、老人和吞咽困难患者服用。此外，干混悬剂的释药系统以多单元剂型给药，可减少对胃肠道的刺激，个别颗粒或部分粉末制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此干混悬剂的释药规律更具有重现性。

由于干混悬剂具有上述优点，国外已有公司将质子泵抑制剂制备成干混悬剂，如阿斯利康公司的奥美拉唑镁缓释干混悬剂和埃索美拉唑镁缓释干混悬剂武田公司的兰索拉唑缓释干混悬剂质子泵抑制剂在酸性条件下不稳定，在酸中易降解，在制备质子泵制剂口服剂型时，通常需要将质子泵抑制剂进行肠溶包衣，使其免于在胃酸中被破坏。将质子泵抑制剂制备成为肠溶微丸或颗粒后，再与混悬辅料混合制备成干混悬剂，在混料过程中，肠溶微丸或颗粒与辅料之间易出现分层，从而导致物料不能均匀分散，从而引起装量差异。此外，对于干混悬剂而言，加水后能够快速及可重现地形成稳定且具有一定粘度的水性载体，活性成分能够均匀地悬浮其中是必须的。

CN 101991542公开了兰索拉唑肠溶干混悬剂及奥美拉唑干混悬剂的制备方法，将兰索拉唑或奥美拉唑制备成肠溶微丸或颗粒后直接与助悬剂及矫味剂混合后制得，该发明中快速溶解稀释剂需要加乙醇制备成颗粒，工业化生产时危险性高，肠溶微丸与颗粒需要分别制备，工艺较繁琐。

CN 102641286公开了一种奥美拉唑与碳酸氢钠复方干混悬剂的制备方法，将奥美拉唑、碳酸氢钠及混悬辅料直接混合制备，该发明未对奥美拉唑进行肠溶包衣处理，仅通过碳酸氢钠短暂提高胃中pH以期保护奥美拉唑不受破坏，保护效果无法保证，个体差异较大。

CN 104288105公开了一种雷贝拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，将制备好的雷贝拉唑肠溶微球与混悬辅料直接混合，该专利未提及如何克服微球与辅料混合易分层的问题，同时也未提及加水后是否能够迅速形成均匀的混悬液。

CN 104997738及CN 105147616公开的质子泵抑制剂干混悬剂制备均是将质子泵抑制剂与混悬辅料直接混匀制备，未对质子泵抑制剂进行保护，活性成分易在胃酸中被破坏，疗效无法保证。