[发明专利]一种6‑苯甲酰基‑1H‑吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工中间体技术领域，尤其是一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法。

背景技术

吲哚类化合物是重要的杂环化合物，具有独特的化学结构，其具有重要的化学活性，使得不仅在农药、医药、染料、饲料、食品以及添加剂等领域得到了应用，而且还在很多有机合成中作为常见的中间体。

6-苯甲酰基-1H-吲哚，其结构中的碳基的活泼性较高，能够与许多官能团反应，并且吲哚环的其他位置上的活泼性也较强，能够在这些位置上引入其他官能团，使得其作为医药化工的重要中间体。

目前，对于6-苯甲酰基-1H-吲哚的合成研究还相对较少，经过检索，其合成路线有：(1)以6-溴吲哚和N-甲基-N-甲基苯甲酰胺为原料，在氢化钾四氢呋喃溶液中，经叔丁基锂取代；(2)以4-氯-3-硝基二苯甲酮和三甲基硅乙炔为原料，经过双三苯基磷二氯化钯催化、甲醇加成、Pd/C和氢气还原、关环一系列反应得到目标产物。但无论是第一种方案，还是第二种方案，在制备6-苯甲酰基-1H-吲哚时，均存在杂质较多，产品分离较为困难，收率较低，采用的原料较为昂贵，成本较高，同时，部分原料属于易燃易爆物品，如叔丁基锂和氢化钾，在处理过程中的危险性较高等问题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备方法。

具体是通过以下技术方案得以实现的：

合成路线如下：

具体在制备过程中，包括以下步骤：

(1)将缚酸剂加入溶剂a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反应试剂和缩合剂，再在氮气保护下加入6-吲哚甲酸，在室温下反应2-6h，即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；

(2)将6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶剂b中，氮气保护下，加入格氏试剂，在30-65℃下反应0.5-3h，再加入盐酸，反应1-3h，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。

所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉。

所述的溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。

所述的缩合剂为HATU、三光气或EDC。

所述的溶剂b为四氢呋喃；所述的格氏试剂为苯基氯化镁或苯基溴化镁。

所述的酰胺化反应试剂为二甲羟胺盐酸盐。

所述的缚酸剂，加入量与6-吲哚甲酸的摩尔比为2-5:1；所述的酰胺化反应试剂与6-吲哚甲酸的摩尔比为1.2-3:1；所述的缩合剂与6-吲哚甲酸的摩尔比为1-2:1。

所述的格氏试剂与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-2:1；所述的盐酸与6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩尔比为1-3:1。

在上述步骤(1)完成后，将反应液倒入水中，使得在水中析出固体，抽滤，真空干燥得到6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚。

在上述步骤(2)完成后，加入纯水，萃取剂进行萃取，并进行两次萃取，合并两次萃取的有机相，采用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或与无水硫酸钠具有同等性质的物料干燥，减压蒸出溶剂，得到目标产物。

本发明的有益效果：本发明通过以廉价易得的6-吲哚甲酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应后，得到6-苯甲酰基-1H-吲哚，其收率可达到74％，其反应条件温和，中间体以及最终产品，经过萃取、减压蒸发、打浆、抽滤等步骤就能够实现纯化，后续纯化处理难度较低，制备成本较低，而且还避免了易燃易爆原料的应用，降低了危险系数，易于实现工业化。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。

实施例1

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制备

在250mL三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，缓慢加入二甲羟胺盐酸盐(7.9g，80.7mmol)和HATU(23.6g，62.1mmol)，氮气保护下，缓慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室温反应5h，反应完毕，反应液倒入水中即析出固体，抽滤，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.6g，收率为83.7％。

B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制备