[发明专利]一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了3‑[(4s)‑8‑溴‑1‑甲基‑6‑(2‑吡啶基)‑4H‑咪唑[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂‑4‑基]丙酸甲酯的氢溴酸盐及其相关晶型与制备方法和用途。该氢溴酸盐，溶解度极佳(>100mg/ml)，显著优于该化合物当前各市售或研发的其他盐类产品，尤其适合注射剂的制备，并且各种晶型形式下的稳定性也相对较好，具有良好的实用价值和市场前景。

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途，属医药化学领域。

背景技术

瑞马唑仑，其结构如式(I)所示，化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯。

目前已知该化合物是短效中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。目前多用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。在专利申请CN101501019中报道，该化合物的游离碱稳定性较差，只适合于低温5℃保存，在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，样品潮解、变色，含量显著降低。

由于该化合物游离碱存在的稳定性问题，多国研发人员对该化合物的盐类进行了研究，如专利申请CN101501019B、WO2008/007081 A1分别报道了式(I)化合物的苯磺酸盐、乙磺酸盐，并显示上述盐类有良好的热稳定性、低的吸湿性和高的水溶性，并且，CN104968348A中明确认为，上述苯磺酸盐、乙磺酸盐是式(I)化合物的最优选的盐类。

紧随其后，CN103221414B提出了一种式(I)化合物的托西酸盐，并表示该托西酸盐毒性低于苯磺酸盐，并且某些晶型的热稳定性、水溶性等更为良好。

将现有技术信息进行整理，可以得出如下相关内容(表1)：

表1

由上表内容可以看出，不管是瑞马唑仑游离碱，还是瑞马唑仑的已知盐类衍生物，水溶性均不高于11mg/ml，仅仅处于微溶的范围，这会增加其在临床使用的安全风险，在临床使用复溶时需要长时间震荡溶解，还有可能残留不溶性原料，导致药物剂量不准确，以及潜在的安全性风险，另外，在用于全麻这种药物需求量较大的适应症上，会加大稀释剂的用量，造成临床使用的极度不便。故瑞马唑仑已知盐类衍生物溶解性是较大的劣势，亟待进一步改善。

发明内容

针对现有瑞马唑仑游离碱及其相关盐类存在的水溶性问题，本发明的目的是希望能够将瑞马唑仑的溶解性提高至易溶于水(30-100mg/ml)的程度。为了达到上述水溶性目标，发明人曾从多个方面入手进行了研究，例如现有盐类的晶型、制剂辅料、新的成盐类型等方面，希望能够找到提高水溶性，同时保证较好的成药性的可行手段。然而，对现有盐类晶型、制剂辅料的筛选研究最终以失败告终，并未找到更加合适的方法。而对多种盐类进行的研究中，前期试验过程中总共对20多种酸盐进行了筛选，发现有8种盐型，其中，硫酸盐、2-萘磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、1，5-萘二磺酸盐等7种盐呈晶态形式，乙二磺酸盐呈现无定型。对上述盐类作出进一步的研究，结果如下表：

表2

其中，硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐存在多晶型现象。硫酸盐吸湿性高或结晶度较低，不易成药，1，5-萘二磺酸和2-萘磺酸的溶解度较低，而甲磺酸的结晶度较低，不易成药。