[发明专利]一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的新方法。

背景技术

1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃是多种合成核磁成像显影剂和诊断试剂的关键中间体(Tetrahedron,2001,57,4713-4718)，具有非常重要的应用价值。

专利US5834456和文献(Tetrahedron 2001,57,4713-4718)报道了下面的合成方法：

这条路线原料二乙烯三胺需要同时对分子中的三个氨基进行保护，空间形成位阻较大，产率较低、容易形成大量难以除去的副产物S-苯基硫代邻硝基苯基砜；虽然后面的环合步骤产率略高(86％)，但是脱除硝基苯磺酰基步骤要用到高毒性的苯硫酚，且产率只有72％，因此此法不适合工业化生产。

发明内容

为了解决目前已知的制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的方法中存在的问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、操作简单、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的制备方法。

本发明创造提供的方法，包括下述步骤：

S1：在碱性条件下，将氨基乙二醇使用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺；

S2：将N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的羟乙基经反应转化为端基取代的卤代乙基，得到式I的化合物，

其中，X为卤素，优选为Cl或Br；

S3：在碱性条件下，将2,6-吡啶二甲胺用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)；

S4：使N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)和式I的化合物关环得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)；

S5：使1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)脱保护，得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃；

其中，所述步骤S3与所述步骤S1和/或S2可同步进行。

其中，所述步骤S1和S3中，以氢氧化钠作为碱性质子化试剂。

其中，所述步骤S1中，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根(或氢氧化钠)与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～3.0：1，氨基乙二醇与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1。

其中，所述步骤S2中，羟乙基转化反应的处理试剂为氯化亚砜；优选的，氯化亚砜与N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的摩尔比为1.0～5.0：1。

其中，所述步骤S3中，2,6-吡啶二甲胺可按照文献(J.Org.Chem.,1996,23,8304-8306)方法合成，合成路线如下：

其中，所述步骤S3中，氨基保护的转化反应在四氢呋喃水溶液中进行；优选的，所述四氢呋喃和水的体积比为2～4:1。

其中，所述步骤S3中，2,6-吡啶二甲胺与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1：2.0～3.0，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根(或氢氧化钠)与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～2.0：1，2,6-吡啶二甲胺在溶液(或四氢呋喃水溶液)中的浓度为0.01～5mol/L。

其中，所述步骤S4中，关环反应在DMF溶液中碳酸钾存在下进行。优选的，N,N-二(2-氯乙基)邻/对硝基苯磺酰胺和N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)的摩尔比为1：1，碳酸钾的摩尔当量为2.0～6.0。

其中，所述步骤S5中，脱保护反应在DMF溶液中使用氢氧化锂和巯基乙酸进行处理。优选的，氢氧化锂和巯基乙酸的摩尔比为1.5～3.0∶1，巯基乙酸的摩尔当量为3.0～6.0。

本案中优选的一种合成路线如下所示：

本发明创造的优点在于：(1)反应所用的主要物料：氨基乙二醇、邻/对硝基苯磺酰氯、巯基乙酸等价格低廉、简单易得；(2)反应过程无大量气体产生，后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高；(3)反应的有机溶剂：二氯甲烷、THF、DM F等可以回收利用，后处理的废水量少，且通过中和反应，可以得到对环境无影响的水，本操作适合工业化生产；(4)经原料物料和比例的优化调整，各步收率均在90％以上，总收率在75％以上。

具体实施方式