[发明专利]香草醛异羟肟酸类衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一类香草醛异羟肟酸类衍生物及其应用，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁为氢或羟基；R₂为C_1～4烷基；X为C_1～4亚烷基或共价键；Y为取代或非取代的如下基团：苯基、吡嗪基、苯并咪唑基或吡啶‑2‑基，其取代基选自C_1～4烷基、C_1～4卤代烷基、卤素、氨基、羧基中的一种或几种。本发明中的化合物或其药学上可接受的盐可应用于抗菌剂或由细菌感染所引起的疾病的治疗方面，为抗生素药物提供了新的选择。

技术领域

本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种香草醛异羟肟酸类衍生物及其应用。

背景技术

肽脱甲酰基酶(Peptide deformylase，PDF)是一类广泛存在于真核生物和原核生物体内的含铁金属蛋白酶，在体内蛋白质合成中脱去新生成的N-甲酰甲硫氨酸多肽的N-甲酰基，是原核生物蛋白质合成过程中必不可少的一种酶。在过去的几十年，由于抗生素的大量使用，导致越来越多的微生物产生了耐药性，甚至有些微生物产生了多重耐药，因此寻找全新的靶点是如今抗菌药物研究的首要问题，而PDF也被认为是极具潜力的抗菌靶标和抗肿瘤靶标。放线酰胺素是天然存在已被报道的PDF抑制剂，尽管它的生物学活性低，但却为后来PDF结构的设计提供了框架，基于放线酰胺素的结构，大量的抗菌，抗肿瘤和抗癌类的PDF抑制剂已经被报道。

肽脱甲酰基酶作为新的抗生素靶标，具有全新的抗菌机理。它存在微生物体内且易于进行体外检测，因此是一个很有潜力的靶点。抗菌类的PDF抑制剂有肽类，拟肽类和非肽类抑制剂，肽脱甲酰基酶抑制剂按照不同结构骨架分为异羟肟酸类、N-甲酰羟胺类、甲状丙酸类、联芳酸类和其他类型。异羟肟酸类和N-甲酰羟胺类与酶结合是二齿螯合，具有结合强度大、稳定性高的特点，是目前最具研究潜力的两种金属螯合基团。典型的有BB-3497，作为大肠杆菌体内PDF酶的抑制剂，实验发现BB-3497在体内和体外都有良好的抗菌活性。肽脱甲酰基酶抑制剂作为抗菌剂具有广谱性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌也显示出了良好的抗菌活性。目前已经有GSK-1322322，BB-83698和LBM-415三种具有抗菌活性的PDF抑制剂进入了临床试验阶段。GSK-1322322是拟肽类的新型PDF抑制剂，在菌类引起的皮肤感染的静脉治疗方面有作用。GSK-1322322在临床第一阶段已显示出了良好的活性指标，目前也进入了临床第二阶段。BB-83698目前还在临床第一阶段，正在调查其对抗细菌感染的静脉治疗方面疗效。临床研究发现它对肺炎链球菌引起的感染显示出较高的活性，而对葡萄球菌的活性则较低。LBM-415是拟肽类的新型PDF抑制剂，在大多数细菌体内都存在它的靶点，具有广泛的杀菌作用。LBM-415对肺炎链球菌和葡萄球菌都显示出了良好的活性，目前正处于临床第一阶段。目前应用于临床的抗生素对肽脱甲酰基酶均没有抑制作用，即其抑制剂与其他抗生素不产生交叉耐药。综上可知，肽脱甲酰基酶是一个理想的新一代广谱抗生素药物筛选的靶点，对肽脱甲酰基酶抑制剂的结构优化和全新活性骨架筛选将是今后该类抗生素的发展趋势。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类具有抑菌活性的香草醛异羟肟酸类衍生物。

本发明的另一目的是提供上述香草醛异羟肟酸类衍生物在医药方面的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为氢或羟基；

R₂为C_1～4烷基；

X为C_1～4亚烷基或共价键；