[发明专利]一类水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一类水溶性别孕烯醇酮衍生物、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗中枢神经系统病症、用于镇静催眠、用于抗肿瘤、用于制备免疫抑制剂或者用于预防或治疗器官移植后的排斥反应的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类水溶性别孕烯醇酮衍生物、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗中枢神经系统病症、用于镇静催眠、用于抗肿瘤、用于制备免疫抑制剂或者用于预防或治疗器官移植后的排斥反应的用途。

背景技术

神经甾体(Neurosteroid)在人体中发挥着重要的生理作用，其在体内合成受损会导致不同的神经(CN 104736158A)或精神疾病(Expert Opin Ther Targets.2014；18(6):679-90)。神经甾体种类繁多，其中别孕烯醇酮(Allopregnanolone)是人体内GABA(γ-氨基丁酸)受体激动剂，其可以与GABA结合，发挥生理作用(J Physiol.2001；537(Pt 2):453–465)。科学家们已对别孕烯醇酮的治疗用途(如治疗阿尔茨海默症(1.Alzheimer's AssocInt Conf(AAIC),2013,Abst P4-012；和2.12th IntConf Alzheimer Parkinson Dis(AD/PD),2015,Abst 155)、癫痫(1.Epilepsia 2013,54:81；2.68th Annu Meet Am AcadNeurol(AAN),2016,Abst P4.210；和3.68th Annu Meet Am Acad Neurol(AAN),2016,AbstS14.003)和产后抑郁症(DailyDrugNews.com,2015年6月11日)等神经系统病症)进行了大量研究。

在中国专利申请CN 104736158 A中公开了将别孕烯醇酮与环糊精配制形成组合物，并将其静脉输注以治疗癫痫或持续性癫痫的方法。在该专利申请的别孕烯醇酮与环糊精的组合物中，环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。然而，环糊精为高分子化合物，具有一定肾毒性风险(药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究，中国材料科技与设备，2009年第5期，第1-3页)，因而存在安全性隐患。

由于别孕烯醇酮是甾体类化合物，在水中溶解度较小。因此开发具有改善的水溶性以及提高的安全性的别孕烯醇酮衍生物很有必要。

发明内容

根据本发明的一个方面，本发明提供一类水溶性别孕烯醇酮衍生物。所述水溶性别孕烯醇酮衍生物具有良好的物理/化学稳定性和良好的水溶性，并且在血浆中可快速分解并释放出活性药物(别孕烯醇酮)，进而迅速产生药理作用。

本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物为通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、立体异构体、多晶型物、或溶剂合物：

其中，

X为H或F；

Y为H、F或者任选地被一个或多个F取代的C_1-6烷基；

n为0、1、2、3、4、5或6；

W为W¹或W²；

W¹为NR¹R²·A或

R¹和R²各自独立地为H、任选地被苯基取代的C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

m为0、1、2或3；

A不存在或者为药学可接受的酸；