[发明专利]氨苄西林钠晶体的生产工艺

说明书

氨苄西林钠晶体的生产工艺，属于抗生素的技术领域，通过冷冻干燥法制备，将氨苄西林用氢氧化钠溶液碱溶后，将得到的氨苄西林钠溶液冻结成固体，然后将固体中的水分升华，得到氨苄西林钠，按重量份数计，碱溶过程包括以下原料：氨苄西林40‑60份，10％氢氧化钠溶液40‑60份，注射用水35‑55份，叔丁醇9‑13份，维生素C 1‑2份，EDTA‑二钠0.1‑0.2份。本发明生产工艺通过改变碱溶过程中的原料，加入叔丁醇、维生素C和EDTA‑二钠，提高了冻结温度，缩短了达到共晶点的冻结时间，提高了升华速率，同时获得的氨苄西林钠稳定性好，质量高。

技术领域

本发明属于抗生素的技术领域，涉及β-内酰胺类抗生素的生产，具体涉及一种氨苄西林钠晶体的生产工艺。本发明氨苄西林钠晶体，晶型好，为白色或类白色结晶，经粉碎后比容及流动性较好，总质量90％以上的颗粒目数小于100目，产品质量高，杂质质量少，性能稳定。

背景技术

氨苄西林钠(Ampicillin sodium)化学名D-a氨基苄青霉素，是全世界第一个应用于临床的广谱半合成青霉素。氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素，它可抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较强的抗菌能力。氨苄西林钠治疗肠球菌心内膜炎、敏感细菌所致的肺炎、胆管感染和尿路感染有满意疗效。其由于毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，具有较好的理化性质，有效期长，因此几十年来在临床方面得到广泛的应用。由于氨苄西林钠属于青霉素类产品，其在临床上药疹和热原反应的反馈比较多，针对反馈的信息，分析认为是高分子的微量杂质所致，这些微量杂质就包括氨苄钠聚合物。

氨苄西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性，在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨苄西林钠国内生产厂家较多，多采用喷雾干燥法、冷冻干燥干法、溶媒结晶法生产。喷雾干燥法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干，收率上损失比较小；溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应，收率相对较低，但其产品质量具有明显优势，尤其是氨苄西林钠聚合物，远远低于冻干法。冷冻干燥法就是把氨苄西林碱溶，经除热原、除菌工艺后注入冷冻干燥机，冻干机将氨苄西林钠液体预降温至共晶点以下冻结成固体，然后在高真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而氨苄钠本身剩留在冻结的冰架中，从而达到干燥的要求。

氨苄西林钠在制备的过程中，氨苄西林的水溶液很容易形成聚合物。它是通过一个氨苄青霉素分子中侧链上的游离氨基向另一个氨苄青霉素分子中的β-内酰胺环亲核性进攻后形成的具有链状结构的化合物。通过快原子轰击质谱和红外线吸收光谱确证，它们分别是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物，其主体成分为二聚物。二聚物是氨苄西林钠过敏反应的主体过敏源之一。出于减少氨苄西林钠过敏反应的目的，国家2005版药典增加了氨苄西林钠二聚物控制项，并将其指标定在了4.5％以下，对于该指标的控制，国内各生产的厂家都面临较大的压力，其中最困难的是采用冻干法生产氨苄钠的厂家，2005版药典刚实施时，冻干法生产出的氨苄钠二聚物指标很多都在边缘上，冻干法生产厂家面临停产的境地，必须采取措施降低二聚物含量，彻底解决生产上的被动。

同时，现有的冷冻干燥法制备氨苄西林钠采用氨苄西林、氢氧化钠、注射用水来制备，氨苄西林与氢氧化钠溶液中和反应生成氨苄西林钠溶液，氨苄西林钠水溶液极不稳定，需快速低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长易造成制品杂质急剧增长。传统工艺氨苄西林钠水溶液的共晶点温度在-30～-32℃，所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要-35℃～-40℃，降温冻结时间较长，大约需要30-60分钟。此外，产品升华干燥时间长，能耗较高，升华干燥温度高也会造成产品杂质升高，质量不稳定，结果就造成冻干氨苄西林钠杂质不如溶媒法生产的质量好。

发明内容