[发明专利]一种立他司特中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种立他司特中间体I的制备方法，以6‑溴苯并呋喃为起始原料，在正丁基锂的作用下进行卤‑锂交换反应，然后与碳酸二甲酯反应制得6‑甲酸甲酯苯并呋喃，经过水解得到立他司特中间体I。本发明原料价廉易得，反应副产物少，收率高，终产物纯度高，同时步骤(1)和步骤(2)可以进行一锅反应，简化了反应的步骤，且反应条件温和，产物不需要过柱分离，易于实现工业化。

技术领域

本发明涉及立他司特(lifitegrast)，具体涉及立他司特中间体的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

立他司特(lifitegrast)((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)是由SARcode Bioscience 设计开发的一种新型小分子整合素抑制剂，其被制成无防腐剂的局部眼用溶液，用于成年人干眼疾病，是眼部慢性炎症性疾病体征的首款治疗药物。2015向FDA递交了新药申请，于2016年07月11FDA批准该药上市并用于眼部干燥综合症。

立他司特结构式如下：

立他司特结构通过逆向合成分析，由三部分重要中间体组成，重要中间体结构如下：

中间体I（苯并呋喃-6-羧酸）的合成是合成立他司特的重要难点，目前主要有三条路线。专利文献US20030232853A公开了一种制备方法，以3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过Sonogashira反应，环合反应，水解反应制备得到；反应路线如下:

该方法的缺点在于起始原料3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯较贵，Sonogashira偶联反应条件苛刻，第一步反应得到的产物需要经过过柱纯化，不利于工业化生产。

专利文献WO201418748A公开了一种制备中间体I的方法，以6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮为起始原料，首先对酚羟基进行硅基保护，用硼氢化钠还原羰基，脱保护后与三氟甲烷磺酸亚胺成酯，在醋酸钯的作用下引入甲酸酯，然后水解得到中间体I；反应路线如下：

该方法的缺点在于反应步骤相对较长，所用试剂较贵，反应条件苛刻，成本高，不利于工业化生产。

专利文献WO2016100184报道了一种制备中间体I的方法，具体用6-溴苯并呋喃为起始原料，首先进行格式反应，生成格式试剂，然后通入二氧化碳引入羧基；反应路线如下：

该方法的缺点在于以6-溴苯并呋喃为起始原料，格氏反应不易控制，反应收率低，文献报道收率只有24%，不利于工业化生产。

发明内容

在本发明的目的在于针对现有合成技术中的缺陷，提供一种立他司特中间体I的制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，环保经济、易纯化、适合工业化生产。

本发明的目的是这样实现的，一种立他司特中间体I的制备方法，采用以下合成路线：

以6-溴苯并呋喃为起始原料，在正丁基锂的作用下进行卤-锂交换反应制得6-锂苯并呋喃，然后与碳酸二甲酯反应制得6-甲酸甲酯苯并呋喃，经过水解得到立他司特中间体I。

具体的说，上述立他司特中间体I的制备方法，采用以下步骤：

(1) 6-溴苯并呋喃与正丁基锂按照摩尔比为1∶（1.1～1.5）投料，在-60℃～-70℃条件下以四氢呋喃或乙醚为溶剂反应2～10h制得6-锂苯并呋喃，其中6-溴苯并呋喃与溶剂的质量比例为1∶（10～20）；