[发明专利]一种抗叶酸小分子化学药物的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗叶酸小分子化学药物的合成方法。具体地，本发明公开了一种培美曲塞的新制备方法。该方法通过先将化合物(II)与氰乙酸乙酯(III)反应，所得化合物(IV)与胍(V)环合生成嘧啶类化合物(VI)，最后关环和水解得到目标产物N‑{4‑{2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并(2,3‑d)嘧啶‑5‑基)乙基}苯甲酰基}‑L‑谷氨酸(I)。该反应具有反应条件温和，工艺效率高，环境友好等优点，因此适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体地，本发明涉及一种治疗非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤的培美曲塞制备方法；更具体地，本发明涉及一种高效洁净的制备N-{4-{2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基}苯甲酰基}-L-谷氨酸(I)的新方法。

背景技术

培美曲塞(Anagrelide AG)是一类以嘧啶并吡咯为母板的抗叶酸小分子化学药物，该药通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制癌细胞的复制，从而控制肿瘤的生长。其主要的作用靶点是胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，通过对这些关键酶的抑制影响嘌呤和嘧啶的合成，进而抑制DNA合成。临床研究证明培美曲塞单药可以对非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌、宫颈癌以及胰腺癌等肿瘤有治疗效果，具有抗瘤谱广，效果显著，副作用小等优点。美国礼来公司开发的培美曲塞二钠，于2004年获得FDA批准并在美国上市，用于治疗恶性胸膜间皮瘤以及非小细胞肺癌。培美曲塞的结构式如下：

根据已文献报道，制备培美曲塞(I)的合成路线有如以下：

线路一：林栋等人发表的专利CN101293854B中以4-碘苯甲酸为起始原料，通过酰氯化，酰胺化，Heck偶联反应，醛基保护，水解，卤代，成环共七步合成目标产物培美曲塞。该合成路线起始原料简单，但是操作步骤繁琐，并使用污染性较大的二氯亚砜作反应试剂和溶剂，并使用氯化钯或醋酸钯等重金属催化剂，路线较长，大大降低总收率，路线如下：

线路二：Taylar等发表的专利US6066732报道了以4-碘苯甲酸乙酯和丙烯醇为起始原料，通过Heck偶联反应，Henry反应，消去反应，加成反应以及Nef反应关环和水解，得到培美酸，该路线总收率只有32.9％，并且制备培美曲塞还需要进一步酰胺和水解反应。

线路三：巴列特等发表的专利CN1271338中，报道了采用培美酸(Pemetrexedacid)为原料，与谷氨酸二乙酯缩合制备培美曲塞酯，然后再水解，得到培美曲塞的制备方法，该路线比较简单，但是培美酸难以获得。该路线步骤如下：

路线四：郭志雄等在《有机化学》(2006,26(4):546-550)发表了以简单的苯作为原料，通过和马来酸酐进行傅克酰基化反应，制备3-苯甲酰基丙酸，然后经还原，酯化，二次傅克反应，二次还原，氧化，溴化，环化，水解等一系列反应合成培美曲塞中间体培美酸，该路线原料简单，但是采用危险性较大的氢化铝锂作为还原剂，路线较长，总体收率较低，不利于工业化生产。

综上文献所述，目前关于制备培美曲塞的工艺路线具有多方面的不足之处，因此，需要研究一种既可以降低生产成本，提供收率和纯度，环境友好的工艺路线，解决培美曲塞工艺问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的培美曲塞制备方法。

本发明第一方面提供了一种制备N-{4-{2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基}苯甲酰基}-L-谷氨酸(I)的方法，包括步骤：