[发明专利]一种抗叶酸小分子化学药物的合成方法有效
| 申请号： | 201611073251.8 | 申请日： | 2016-11-29 |
| 公开（公告）号： | CN106749270B | 公开（公告）日： | 2019-01-18 |
| 发明（设计）人： | 李函璞;李健之;刘海;池王胄;郑肖利;孙黎 | 申请（专利权）人： | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人： | 陆凤;马思敏 |
| 地址： | 201203 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 小分子化学药物 叶酸 合成 谷氨酸 氨基 嘧啶类化合物 氰乙酸乙酯 苯甲酰基 反应条件 工艺效率 环境友好 目标产物 培美曲塞 水解 关环 环合 乙基 吡咯 嘧啶 制备 | ||
1.一种制备N-{4-{2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基}苯甲酰基}-L-谷氨酸(I)的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)化合物(IV)的制备：
将化合物(II)和化合物(III)混合均匀，无溶剂条件下通过研磨进行反应，从而形成化合物(IV)；
(2)化合物(VI)的制备
将化合物(IV)和化合物(V)混合均匀，无溶剂条件下通过研磨进行反应，从而形成化合物(VI)；
(3)化合物(I)的制备：
在惰性溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(VI)进行环合和水解反应，从而形成培美曲塞(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述反应的温度为0～80℃；和/或
步骤(2)中，所述反应的温度为0～80℃；和/或
步骤(3)中，所述反应的温度为-20～80℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的惰性试剂选自下组：水，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括步骤：
(3-1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，将化合物(VI)进行第一次反应，从而形成一反应混合物；
(3-2)在酸催化剂存在下，将上述步骤得到的反应混合物进行第二次反应，从而形成培美曲塞(I)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3-1)中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化锂，甲醇钠，乙醇钠，或其组合。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3-1)中，所述的第一次反应在30～55℃下进行。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3-1)中，在第一次反应结束后，还包括将反应混合物用硅胶过滤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述硅胶为100-200目的。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3-2)中，所述的酸催化剂选自下组：硫酸，盐酸，硝酸，醋酸，甲酸，或其组合。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3-2)中，所述的第二次反应在-10～15℃下进行。
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