[发明专利]ZnO@（VI-co-PEGMA-co-FA）量子点纳米材料及其制备和应用

说明书

本发明提供了一种ZnO@(VI‑co‑PEGMA‑co‑FA)量子点，是以亲水性的N‑乙烯基咪唑和聚乙二醇甲基丙烯酸酯为起始原料，通过RAFT聚合法制得具有与Zn²⁺配位作用的大分子RAFT试剂，再使大分子RAFT试剂与功能化的叶酸通过RAFT聚合得到具有肿瘤内叶酸受体靶向作用的聚合物外壳，然后与ZnO纳米颗粒通过配位形成以ZnO纳米颗粒为核的水溶性荧光量子点纳米材料，具有肿瘤主动靶向性和很高的pH敏感性，可主动靶向肿瘤细胞并在pH值小于5.5时分解释放负载的抗癌药物，从而实现智能释放药物。另外，载药量子点体现出良好的生物相容性，毒性小，减少对正常组织的伤害，作为药物载体具有潜在的应用价值。

技术领域

发明涉及一种靶向水溶性的ZnO量子点纳米材料，尤其涉及一种ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子点纳米材料及其制备方法；本发明同时涉及该ZnO量子点纳米材料为药物载体的应用在制备抗肿瘤药中的应用，属于纳米材料制备和生物医学领域。

背景技术

近年来，癌症类疾病已经成为严重威胁人类生命的重大疾病，癌症发病率呈逐年增高的态势。相对于传统小分子化疗药物在治疗过程中的弊端，使得高分子聚合物载体被应用在癌症的治疗中成为可能。制备可以选择性释放药物的载药载体不仅可以降低小分子药物的毒副作用，延长作用时间，而且可以通过EPR效应增加肿瘤细胞内药物累积，减少副作用，降低抗药性。尤其是连有靶向基团的智能高分子载体的出现，使得药物直接输送到癌细胞内，有倾向的在肿瘤部位累积，大大减少对正常细胞的毒害，减轻毒副作用。

由于量子点具有优越的光学性质：更尖锐的光谱，发光稳定性和高量子产率，使得发光半导体量子点（QDs）是生物和纳米医学领域有前途的候选人 。像CdS 和CdTe量子点纳米颗粒已经被广泛研究并用于体内生物成像。ZnO量子点，由于具有无毒性，良好生物相容性，价格低廉易制备，低成本，并对pH敏感等优点，作为新型纳米材料日益受到研究者的重视。据报道，肿瘤细胞外环境（pH 6.0~7.2）比血液和正常组织（pH 7.4）低而显酸性，内涵体及溶酶体中的pH甚至低达5.0~5.5，而氧化锌量子点在pH值为7.4时是稳定的，但当pH值小于5.5时分解，转换成可被人体吸收的锌离子。ZnO量子点溶解后会表现出显著的细胞低毒性和优先杀死的癌细胞的效应，所以负载抗癌药物药的ZnO量子点的可实现协同抗肿瘤活性。

PEG已被广泛认为其可以作为一种有效的可生物降解，生物相容性良好的药物运输载体，将其作为聚合物的亲水段可提高聚合物在水中的溶解性和稳定性，同时也减少内皮组织系统的非特异性摄取量；延长药物在体内的循环时间，增强在肿瘤靶点部位的滞留效率，已被作为肿瘤靶向药物载体应用于临床试验。

聚咪唑（PVI）是一类亲水性聚合物，其咪唑基团的氮原子通常与Cu²⁺，Co ²⁺，Ni²⁺，Cd²⁺ ，Mn²⁺ 等金属离子配位成键。当聚合物中咪唑与ZnO量子点表面的锌离子通过配体交换形成配位键时，可以使ZnO量子点在水中能够很好的分散，得到量子产率高、荧光稳定性好的ZnO颗粒 。

由于叶酸受体在一部分肿瘤细胞表面过度表达，其能够通过内吞作用将叶酸摄入真核细胞中。已证实叶酸受体在多种肿瘤细胞内过度表达，当叶酸摄入量受限时，肿瘤细胞摄入叶酸的能力要强得多，因此叶酸可以作为靶向药物载体的配体。

因此，水溶性好的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEG）与乙烯基咪唑（VI）共聚后与ZnO量子点表面的锌离子配位，可以避免了量子点在水溶液中团聚，且消除表面缺陷，从而得到水溶性良好的且具有较高量子产率的量子点。另外叶酸的加入使抗肿瘤活性进一步得到提升，以促进聚合物对肿瘤的主动靶向抑制作用，同时体现出良好的生物相溶性，以减少对正常组织的伤害，有望为抗癌药物的制备提供更多的选择。

发明内容