[发明专利]用于诊断目的的选择性测定降钙素原1‑116的方法、以及实施该方法的抗体和试剂盒

说明书

本申请是申请日为2008年2月21日、申请号为200880005375.X、发明名称为“用于诊断目的的选择性测定降钙素原1-116的方法、以及实施该方法的抗体和试剂盒”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及医学诊断领域，具体而言，本发明涉及通过免疫诊断方法来测定生物学流体中的生物学标记物。更准确地说，本发明涉及用于诊断目的的肽降钙素原(procalcitonin)的测定，其是至今不可获得的选择性测量的数值，针对完整降钙素原1-116进行测定，并且特别地用地更灵敏地早期诊断，监测治疗情况，以及监测系统性或局部感染的进程，特别是细菌感染的和脓毒症的进程。

在本发明的内容中，诸如“诊断”或“用于诊断目的”之类的术语用作用于医学测定中的常规术语，根据实施所述测定的患者的临床状况，所述的医学测定引起了不同的问题，并且所述的医学测定具体用于诊断和早期诊断，严重性的测定以及进展情况的估测(包括对进展情况的伴随治疗的估测，对疾病的未来进展情况的预后，以及患者的危险分层(stratification))。在以下的说明书中，即使具体关注于经改善的、对进展情况和治疗的监测，但是术语“用于诊断目的”并非限于这种特定的诊断目的。

成熟的激素原降钙素原(PCT)为这样的肽，该肽由116个氨基酸构成，其首先是作为重要的激素降钙素的前体(甲状腺降钙素(thyreocalcitonin))而论述的，并且所述肽的完整的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)已经被人们所知已久，已有其正常的蛋白水解降解的详细情况，该蛋白水解降解导致释放成熟的激素降钙素和其他的短肽，具体包括所谓的降钙素(降钙素原96-116)和N-末端肽(N-降钙素原1-57)(其在本文中被特别称为“PCT部分肽”)。例如，在本申请人的专利EP 0 656 121 Bl或US 5,639,617中、以及出版物ASSICOT M.,GENDREL D.,CARSIN H.,RAYMOND J.,GUILBAUD J.,BOHUON C.(1993):High serum Procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection.Lancet 341:515-518中更明确说明的那样，发生系统性发炎反应的严重的细菌感染、以及某些寄生虫和真菌的感染诱导循环系统中PCT的释放，此时发现PCT的量极高并且容易测定(例如还可以参见综述文章：O'CONNOR E.,VENKATESH B.,LIPMAN J.,MASHONGONYIKA C,HALL J.(2001):Procalcitonin in critical illness.Critical Care and Resuscitation 3:236-243；WHICHERI.,BIENVENU J.,MONNERET G.(2001):Procalcitonin as an acute phase marker.Annals of Clinical Biochemistry 38:483-893；BECKER K.L.,NYLEN E.S.,WHITE J.C,MUELLER B.,SNIDER R.H.(2004):Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation,infection and sepsis:a journey from procalcitonin back to its precursors.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89:1512-1525)。另一方面，病毒、自身免疫和过敏性疾病都不能导致血液中可测定的PCT的浓度发生显著的升高。PCT反映了细菌感染的严重程度，并且被用作用于诊断和治疗性监测细菌起因的脓血症、严重脓血症和脓血性休克(DANDONA P.,NIX D.,WILSON M.F.,ALJADA A.,LOVE J.,ASSICOT M.,BOHUON C.(1994):Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 79:1605-1608；GENDREL D.,ASSICOT M.,RAYMOND J.,MOULIN F.,FRANCOUAL C.,BADOUAL J.,BOHOUN C.(1996):Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection.Journal of Paediatrics 128:570-573；SNIDER R.H.JR.,NYLEN E.S.,BECKER K.L.(1997):Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation:immunochemical characterization.Journal of Investigative Medicine 45:552-560；WHANG K.T.,STEINWALD P.M.,WHITE J.C,NYLEN E.S.,SNIDER R.H.,SIMON G.L.,GOLDBERG R.L.,BECKER K.L.(1998):Serum calcitonin precursors in sepsis and systemic inflammation.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83:3296-3301；MUELLER B.,BECKER K.L.,SCHACHINGER H.,RICKENBACHER P.R.,HUBER P.R.,ZIMMERLI W.,RITZ R.(2000):Calcitonin precursors arereliable markers of sepsis in a medical intensive care unit.Critical Care Medicine 28:977-983)。在所述的专利和参考文献中记录的普通的技术知识都明确地用于补充本说明书。