[发明专利]喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途

说明书

本发明涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新的用途。具体地涉及式(1)所示化合物(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯)氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(2‑氮杂螺环[3.3]庚烷‑2‑基)‑2‑丁烯酰胺及其可药用盐的新的用途。

1、技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其药学上可接受盐的新用途。

2、背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源体。已有研究表明，EGFR的高表达存在于神经胶质瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体瘤中，抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可以有效抑制肿瘤的生长。目前小分子EGFR抑制剂可分为第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为阿法替尼，第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为奥希替尼(AZD9291)，2015年在美国批准上市，AZD9291是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。不过已经报道了癌症患者在使用第三代不可逆EGFR抑制剂治疗过程中EGFR外显子20中发现新的C797S突变，因此寻找对C797S突变具有良好效果的药物迫在眉睫。

式(1)所示的化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(说明书中简称式(1)化合物，在专利申请PCT/CN2012/000737中已有描述)为Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。

在对该化合物进行研究的过程中，发明人意外地发现，该化合物除了对HER2/4具有抑制作用外，还对C797S具有良好的抑制作用，无论是对于C797S单突变，还是EGFR_C797S/L858R、EGFR_T790M/C797S双突变，甚至对于EGFR_d746-750/T790M/C797S、EGFR_L858R/T790M/C797S三突变，均具有良好的抑制作用。

3、发明内容

本发明涉及式(1)所示的酪氨酸激酶抑制剂(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺及其药学上可接受的盐的新用途。

本发明的技术方案如下所示：

方案1：式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗携带EGFR_T790M突变、EGFR_L858R突变、EGFR_L858R/T790M突变、EGFR_d746-750突变、EGFR_d746-750/T790M突变、EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变的癌症患者的药物中的用途。