[发明专利]一种氯雷他定中间体的合成方法有效
| 申请号： | 201611046289.6 | 申请日： | 2016-11-22 |
| 公开（公告）号： | CN106588761B | 公开（公告）日： | 2018-12-14 |
| 发明（设计）人： | 薛纹;唐金龙;李晓曦 | 申请（专利权）人： | 宜昌东阳光药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D213/84 | 分类号： | C07D213/84 |
| 代理公司： | 宜昌市慧宜专利商标代理事务所(特殊普通合伙) 42226 | 代理人： | 彭娅 |
| 地址： | 443300 湖北省*** | 国省代码： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氯雷他定 合成 反应溶剂 氯代丁二酰亚胺 溴代丁二酰亚胺 化学技术领域 重要中间体 氮气保护 合成路径 合成路线 合成目标 氰基保护 危险试剂 正丁基锂 碳催化 脱保护 引发剂 镁粉 | ||
1.一种氯雷他定中间体的合成方法，其结构式如下：
其特征在于，合成路径如下
主要包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入NCS或者NBS和引发剂，进行反应得到化合物3，所述NCS为N-氯代丁二酰亚胺，所述NBS为N-溴代丁二酰亚胺；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
2.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)化合物2与NCS或者NBS摩尔比为1：3.5～4.5，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.04～0.05，所述NCS为N-氯代丁二酰亚胺，所述NBS为N-溴代丁二酰亚胺。
3.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)引发剂为AIBN或BPO。
4.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的35～40倍。
5.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)反应溶剂2为四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.1～1.3，与碘摩尔比为1：0.005～0.01。
6.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)在氮气保护下升温至35-40℃，反应1～1.5h。
7.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的2.4～4.5倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1～1.2。
8.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在25-30℃，滴加化合物4，升温至30-35℃反应12～14h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至35-40℃，滴加水，降温至10-15℃搅拌2～3h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1。
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