[发明专利]一种藏药内生真菌来源的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种藏药内生真菌来源的化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构式如下式（I）所示：该化合物分离自西藏传统草药大花绿绒蒿内生真菌Neonectria sp.菌株DH24的次生代谢产物，该菌株已于2016年9月23日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：60081，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。本发明通过体外MTT抗肿瘤活性研究发现，该化合物对人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人肺腺癌细胞、人肝癌细胞、人结肠癌细胞都具有显著的抑制作用。因此，该化合物能用于制备抗癌药物，并具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种藏药内生真菌来源的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

藏药是我国医药宝库中的一大瑰宝，其大多数药材产于高原地区。青藏高原地域十分辽阔，气候复杂，垂直落差悬殊，整个地区包括寒带、寒温带、温带以及亚热带4个气候带。因此，其上植物种类繁多，藏药资源极其丰富。由于藏药大多生长在高寒地区，处在缺氧、昼夜温差大、日照强烈的特殊地理环境中，所以藏药具有抗旱、抗寒、繁殖方式特殊、光合作用所得有效积累高等特点，造就了藏药不同于一般植物的次生代谢成分，使其在临床上疗效明显高于低海拔地区的替代品。近年来，随着藏药产业化发展，使得藏药资源需求量急剧升高。我国基本一年消耗超过300吨的藏药资源，许多药材被滥挖滥采，导致一些珍贵藏药变成濒危物种。绿绒蒿为罂粟科绿绒蒿属的总称，全球共有49种，均生长在海拔3000米以上。而我国有38种，西藏出产27种，是最具特色的藏药品种之一[青海草业,2007,16( 4) :50.]。绿绒蒿属植物是一年生或多年生的草本植物，是我国西藏地区重要的药用资源，如毛瓣绿绒蒿、多刺绿绒蒿等作为藏药被广泛使用，具有清热解毒、消炎等功效。[青海师范大学学报: 自然科学版, 2011(4):52.] 由于自然因素和人为因素的双重作用，如今藏药绿绒蒿已经面临绝种的危险。毛瓣绿绒蒿已在2000年被列入一级濒危藏药材。目前，山南藏药厂、藏医学院附属藏药厂已经用大花绿绒蒿替代毛瓣绿绒蒿入药。

植物内生菌是在植物内部组织中生长，与宿主植物共生互惠，但又不会引起宿主产生明显病害的一类微生物，包括细菌、真菌等。许多植物内生真菌都能分泌新型的生物活性化合物，这些代谢产物都是自然界中的潜在资源。部分植物内生真菌能够产生与宿主植物相同或相似的代谢产物，其可能是因为内生真菌与宿主植物长期的共生过程中，有一部分遗传基因在宿主中重新组合，从而获得与宿主分泌相同或相似代谢产物的能力。已从药用植物内生真菌代谢产物中分离出许多抗菌、抗肿瘤的活性物质[生物技术通报,2006,(3):33-37]，但藏药内生菌次级代谢产物的研究还少见报道。

聚酮类生物碱化合物，其结构特点为取代十氢芴结构引入杂合酪氨酸环合结构，通常具有9-11个手性中心。该类化合物已报道的活性有抗菌、抗结核、抗肿瘤等，该骨架化合物于1999年首次被发现（Tetrahedron Lett.1999,6983-6986），迄今共有21个该骨架化合物发表，由于该类化合物结构特殊，活性显著，引起有机合成专家的关注，自2005年起，有多个课题组尝试了对该结构的全合成，主要工作集中于手性取代十氢芴的合成，直至2009年，首个该类结构化合物hirsutellone B得以完成全合成（Angew. Chem. Int. Ed.,2009,48,6870-6874），至今有两个课题组完成了该结构的全合成，合成步骤均在30步以上，最终得率在1%左右，因此通过化学合成的方法来合成该类结构的化合物仍然是不现实的。

在各种疾病中，癌症是致人死亡的主要疾病之一。抗癌药物的研发一直是药学研究的热点。抗肿瘤药物中有74%是天然产物或其衍生物，如紫杉醇及其衍生物就是目前临床上应用效果比较好的抗肿瘤药物。因此，从天然产物中寻找抗癌化合物或先导化合物具有重要的意义。藏药作为天然药物重要来源之一，来源于具有复杂而独特的自然条件和丰富多彩的动植物资源青藏高原，是我国具有完整理论体系的民族医药学的一部分。目前发现藏药在治疗心血管系统、肝胆疾病、呼吸系统的常见病、多发病和多种疑难杂症方面有着特殊的疗效，抗肿瘤药物的开发也具有巨大潜能。