[发明专利]一种由二羟基丙酮制备5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法

说明书

本发明涉及一种以二羟基丙酮为原料，通过碱催化转化高选择性合成5‑甲基‑2‑吡嗪甲醇的方法。以相对廉价的二羟基丙酮为主要反应原料，在50‑160℃的铵盐溶液中发生反应，高选择性生成具有高经济价值和医用价值的5‑甲基‑2‑吡嗪甲醇，具有成本低廉、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便等显著优点。

技术领域

本发明涉及一种高选择性合成5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法，具体地说是由二羟基丙酮一步直接高效制备5-甲基-2-吡嗪甲醇精细化学品的方法。

背景技术

5-甲基-2-吡嗪甲醇是合成医药中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸的重要原料，其氧化产物5-甲基吡嗪-2-羧酸主要用于合成长效降血脂药Acipimox，降血糖药Glipizide，治疗结核病的有效药物PAE，该药物可治疗有HIV病毒引起的结核病。5-甲基吡嗪-2-羧酸作为合成多种药物的重要中间体具有广泛的市场应用价值。

对于5-甲基吡嗪-2-甲醇合成一般都是通过比较复杂的合成路线，采用比较昂贵的试剂合成而来，不仅过程繁琐，成本高昂，而且常常伴有大量的环境污染物生成。目前采用的是吡嗪侧链多步合成法：以2,5-二甲基吡嗪为基本原料，依次经过氯化、酰化、水解三步的合成路线。即，反应底物2,5-二甲基吡嗪用N-氯代丁二酰亚胺进行氯化得到2-甲基5-氯甲基吡嗪，所得产物在无水乙醇中与无水乙酸钠作用得到2-甲基-5-乙酰甲氧基吡嗪，最后用固体氢氧化钠处理，最后得到5-甲基吡嗪-2-甲醇(【1】Lovel I.,Goldberg Y.,Shymanska M.Org.Prep.Proceed.Int.,1991,23(2):188～190【2】Klein B.,BerkowitzJ.,Hetman N.E.Pyrazines II,J.Org.Chem.,1961,26(1):126～131.【3】Borsotii G.P.,Foa M.,GattiN.Synthesis,1990,(3):207～208)。或者，2,5-二甲基吡嗪依次经过氧化、酰化、水解三步合成路线。即，用过氧化氢在乙酸溶剂中把2,5-二甲基吡嗪氧化为2,5-二甲基吡嗪-1-氧化物，所得产物与乙酸酐作用生成化合物5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯，然后再经过水解得到5-甲基吡嗪-2-甲醇(【4】Micheal H.C.,Rayomand G.J.Med.Chem.1995,(38):3902～3905.【5】Vontor T.,Palat K.,Oswald J.Cesk.Farm.1985,34(2):74～78.)。可见，不仅反应原料昂贵，而且反应路线长，反应试剂对反应装置具有很强的腐蚀性，对操作人员身体健康和环境安全也有很高的危险性。

本发明提供一种由二羟基丙酮为原料，高选择性合成5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法。以相对廉价的二羟基丙酮(CAS 96-26-4)为主要反应原料，在50-110℃的铵盐溶液中发生反应，高选择性生成5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS 61892-95-3)获得具有高经济价值的吡嗪类精细化学品和药物中间体，具有成本低廉、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便等显著优点。

发明内容

本发明的目的是提供一种由二羟基丙酮碱催化转化制备5-甲基-2-吡嗪甲醇化合物的方法，通过低成本、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便的反应过程，获得具有高经济价值的以5-甲基-2-吡嗪甲醇为代表的吡嗪类的精细化学品和药物中间体。

为达到上述目的，本发明的技术方案为：以二羟基丙酮为反应原料与溶解在溶液中的铵盐在目标温度下进行反应，反应温度为50—160℃，较佳的反应温度为90-110℃，反应在反应釜中进行，反应时间为5min以上，较佳的反应时间为30-90min，反应pH为3-10，较佳的反应pH为8-9，溶液为水，乙醇，四氢呋喃、二氧六环的一种或两种以上，铵盐在溶液中的含量在1wt％-80wt％，二羟基丙酮在溶液中的用量以反应条件下反应物料部分或完全溶解即可。铵盐中的铵离子与二羟基丙酮的摩尔比1,更佳的范围是铵盐中的铵离子与二羟基丙酮的摩尔比为1.1-4。

本发明具有如下优点：