[发明专利]一种西里帕格晶型的制备方法

说明书

本发明的主要目的在于提供一种西里帕格晶型的制备方法，使用该方法制备的晶体，其X‑射线粉末衍射图在（2θ±0.2°）9.3°、9.7°、16.8°、20.6°和23.5°有特征峰，该法操作简便、溶残少、产品质量稳定、适合工业化大生产等优点。

技术领域

本发明属于医药领域，本发明涉及西里帕格晶型的制备方法。

背景技术

在世界专利WO2002088084的权利要求5中，公开了西里帕格的化学式，为2-[4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺,化学文摘登录号CAS为475086-01-2，也被称为NS-304,西里帕格为具有优良的PGI2受体激动作用，显示出血小板凝集抑制作用，血管扩张作用，支气管肌扩张作用，脂质沉积抑制作用、白血球活化抑制作用等各种药效，西里帕格的结构如式（1）所示：

式（1）

在中国专利CN201080028176.8专利公开了西里帕格的三种结晶形式，分别为晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。在专利中也提到了相应的制备方法，其制备晶型Ⅲ的溶剂是乙酸正丁酯、乙酸异戊酯，乙酸正戊酯等高沸点的酯类溶剂，溶剂易残留，影响产品质量，因此制备晶型Ⅲ时有必要考虑其他低沸点、易除去的结晶溶剂。

发明内容

本发明属于医药领域，具体涉及一种西里帕格晶型的制备方法，该法操作简单、溶残少、产品质量稳定、适合工业化大生产等优点。在现已有技术中高沸点溶剂的使用易残留、难除去，为了除去残留溶剂，可能需要升高烘料温度或延长烘料时间，这些操作都可能对产品的质量产生一系列严重的影响，为了避免使用高沸点结晶溶剂对西里帕格质量的影响，本发明提供一种合理的优良的结晶方法。

本发明提供一种西里帕格晶型的制备方法，其包括：将任意固体形式的西里帕格加热溶解于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯或其组合中，溶清后降温至室温，降温过程中逐渐析出白色固体，最后于固定的温度范围内继续搅拌析晶，所得晶体的X射线粉末衍射图在2θ为（2θ±0.2°）9.3°、9.7°、16.8°、20.6°和23.5°有特征峰。

附图说明：

图1为乙酸乙酯作为结晶溶剂得到的西里帕格晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的西里帕格是通过WO2002088084公开的方法制备。

实施例1：西里帕格晶型的制备

将5g西里帕格和40ml乙酸乙酯加入到反应瓶中持续搅拌，置于75℃~80℃环境下溶液逐渐溶清，溶清后降温至室温析晶，反应瓶中析出大量白色固体，转移至-5℃~5℃环境下保温搅拌2h，过滤得到固体，于40℃鼓风干燥4h，乙酸乙酯残留为0.086%，HPLC纯度为99.94%，其X-射线粉末衍射图如图1所示：

特征峰如下：

2θ(°)d-间距（Å）强度（%）4.58919.23923.59.259.55337.09.5939.213100.015.7775.61221.216.7285.29548.517.1315.17233.417.7944.98129.619.5774.53136.520.0324.42930.320.5084.32755.821.5554.11921.122.6573.92120.923.4323.79341.824.1503.68217.825.0403.55327.3