[发明专利]一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用

说明书

本发明公开了一种1，2，5‑噻二唑‑2氧化物类似物及其应用，属于药物化学领域。所述化合物通过阻断血吸虫细胞正常的氧化还原平衡生理代谢过程来杀灭血吸虫，在药物浓度为25μM时，本发明中化合物F1给药48小时后，血吸虫杀灭率达87.5％，浓度为100μM时杀灭率达100％，可以作为治疗血吸虫病新药开发的药物先导物，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。

技术领域

本发明涉及1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用，属于药物化学领域。

背景技术

血吸虫病至今仍是严重危害人类身体健康的一种重要人兽共患寄生虫病，是热带与亚热带地区的重要公共卫生问题。在人体寄生的血吸虫包括：日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、间接血吸虫和眉公血吸虫共五种。全世界约有76个国家有血吸虫病流行，有6亿多人口受到血吸虫感染的威胁，有2000万人感染了血吸虫，每年有20余万人死于血吸虫病。由于缺乏有效的预防血吸虫感染的疫苗，目前血吸虫病防治主要采取以化疗结合媒介控制为主的综合性防治措施，查病治病、消灭传染源是当前血吸虫病防治工作的核心。

酒石酸锑钾是最早用于血吸虫病治疗的药物，1918年Christopherson用其治疗埃及血吸虫病，开创血吸虫病化学药物治疗的先河，该药对其它血吸虫病亦有很好的疗效，至20世纪60年代，已治疗了近500万日本血吸虫病病例，在血吸虫病防治史上发挥了重要作用。该药需要静脉注射给药，会引起严重的心脏毒性及肝脏毒性，现已停止使用。随后人们又研制了用于血吸虫病治疗的非锑剂化合物，如：硫蒽酮、海蒽酮、奥沙尼喹、尼立达唑、硝硫氰胺、奥拉普唑等等，这些药物虽然对血吸虫感染有一定的治疗效果，但因其副作用均比较大，并没有被推广应用。中国学者先后研制出用于日本血吸虫病治疗的口服药物：没食子酸锑钠、呋喃丙胺、六氯对二甲苯和双羟萘酸副品红等药物，均因副作用大及疗效不确定，目前均已停止使用。

20世纪70年代，由德国的怡黙克与拜耳药厂合作研发的广谱抗蠕虫药吡喹酮问世，该药对寄生于人体和动物的多种寄生虫，特别对血吸虫，华支睾吸虫、卫氏并殖吸虫、姜片吸虫及绦虫的成虫及幼虫都有显著的杀灭作用，并且具有毒性低，疗程短，可以口服用药等诸多优点，很适用于现场大规模普治。现在该药已在全世界的血吸虫病及其它寄生虫病治疗中得到广泛使用，在控制血吸虫病流行中发挥了关键的作用，已成为当前治疗血吸虫病唯一的有效治疗药物。由于吡喹酮大规模的使用，药物的选择性压力，使得曼氏血吸虫和埃及血吸虫已出现了耐药株，日本血吸虫亦发现了实验室耐药株。如果继续大规模使用，很可能出现吡喹酮耐药株流行的局面，在没有新的治疗血吸虫病有效药物问世的情况下，将给全世界未来的血吸虫病治疗带来严重的困难与挑战。虽然我国研制的抗疟药青蒿素类药物对血吸虫的幼虫有一定的治疗效果，但其对血吸虫的成虫治疗效果比较差。因此，研究新的可以替代吡喹酮的血吸虫病治疗新药已成为一个非常紧迫的问题。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种化合物或其药学上可接受的盐，具体是一类结构如下所示的1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物：

其中，R₁包括羟甲基、卤代甲基、氰基；

R₂包括H，甲氧基，亚甲基氧取代芳基，亚甲基氧取代C1-C5直链烷烃，亚甲基氧取代末端溴的C1-C5直链烷烃，溴取代的C1-C4稀氧基，溴取代的C1-C3炔氧基。

在本发明的一种实施方式中，所述卤代甲基包括氟代甲基，氯代甲基，溴代甲基，碘代甲基。

在本发明的一种实施方式中，所述化合物中R₁选自以下任一种：羟甲基、卤代甲基、氰基；R₂选自以下任一种：H；甲氧基；亚甲基氧取代芳基；亚甲基氧取代C1-C5直链烷烃，亚甲基氧取代末端溴的C1-C5直链烷烃，溴取代的C1-C4稀氧基，溴取代的C1-C3炔氧基；