[发明专利]一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种噁唑烷酮类化合物晶型及其制备方法和应用，属于医药领域。该晶型溶解性好，稳定性好，通过该方法制备的噁唑烷酮类化合物晶型VI具有重复性高，操作性强的特点，可用于制备药物组合物，在制备治疗血栓栓塞性疾病中具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种噁唑烷酮类化合物，尤其涉及一种噁唑烷酮类化合物晶型及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗，传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法林由于存在某些缺点，临床应用受到限制。因此，凝血Xa因子抑制剂已成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。

凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。针对凝血Xa因子的新型抗凝药物具有疗效显著、使用方便、不需实验室监测、出血不良反应少等优点。

WO2014110971公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺及其制备方法，其结构如式(I)所示。该化合物具有强的抗凝血Xa因子活性，可作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面有显著不同，也对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。晶型溶解度的差异可以影响药物在体内的吸收以及药效，尤其是在酸性溶液中的溶解度可能会直接影响其在酸性胃液中的溶出，从而影响其生物利用度和临床疗效。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

CN105085542A公开了噁唑烷酮类化合物的晶型I、II、III、IV和V，但这些晶型溶解度较差，且制备方法复杂，所用溶剂不易去除，不适合大规模工业生产。

发明内容

为克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种溶解度较好的噁唑烷酮类化合物晶型VI及其制备方法及应用，该噁唑烷酮类化合物晶型可用于制备药物组合物。

本发明涉及噁唑烷酮类化合物化学名为5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的一种新晶型VI。

本发明所述噁唑烷酮类化合物晶型VI，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下衍射峰8.3±0.2°，9.3±0.2，14.6±0.2°，16.3±0.2°，19.9±0.2°，21.6±0.2°，22.8±0.2°，25.1±0.2°，26.6±0.2°和27.1±0.2°，所述的X-射线粉末衍射采用Cu-Kα放射线进行测量。

本发明所述噁唑烷酮类化合物晶型VI，其差示扫描量热曲线在148±8℃处具有吸热峰。