[发明专利]3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其应用。

背景技术

许多天然产物和活性化合物都含有3-氨基氧化吲哚结构，因此制备3-氨基氧化吲哚衍生物具有重要意义。例如：J.Org.Chem.2012,77,3589-3594指出3-氨基氧化吲哚衍生物AG-041R在体外能刺激软骨细胞增殖和软骨特异性细胞外基质的合成且不改变细胞分化的特征。世界华人消化杂志2006,14(13)：1262-1266报道了AG-041R能够抑制MKN-45细胞的增殖活性。J.Org.Chem.2012,77,3589-3594还报道了3-氨基氧化吲哚衍生物SSR-149415能用来治疗焦虑和抑郁症。

因此，高效地合成此类化合物便具有十分重要的理论和经济价值。然而，本发明所提供的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物结构特殊，很难通过传统的方法合成此类化合物，现有方法由于反应条件苛刻，操作复杂等缺陷，使得到新的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物非常困难。

发明内容

本发明提出了一种全新的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其结构如式(I)所示，

其中，

R¹包括烷基、H、苄基、4-甲基苄基；

R²包括烷基、H、卤素；

R³包括烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。

优选地，R¹包括C1-C3的烷基、H、苄基、4-甲基苄基；

R²包括C1-C3烷基、H、卤素；

R³包括C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。

进一步优选地，R¹包括甲基、苄基、4-甲基苄基；

R²包括H、甲基、溴、氟；

R³包括2,6-二氯、2,4-二氯、2-碘、2-氟、4-氯、4-溴、4-碘、4-硝基、3,5-二三氟甲基、3,4-二氟、2-氯-4-氟、2,6-二氟，2,4-二氟。

进一步优选的，式(I)3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物包括：3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-5-溴-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-碘苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-溴苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-碘苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-硝基苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((3,5-二(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((3,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-5-甲基氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-(4-甲基苄基)氧化吲哚、3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-(4-甲基苄基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-羟甲基-5-甲基氧化吲哚。

本发明式(I)3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物通过以下方法获得，以式(1)所示的3-重氮氧化吲哚、式(2)所示的苯胺和醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。

反应过程如式(II)所示：

其中，