[发明专利]一种高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物及其制备方法与用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物及其制备方法，所述磷酸肌酸钠结晶水合物中含4.5个水分子。本发明的高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物X‑射线粉末衍射图中，2θ角在7.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、17.3±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°处有特征衍射峰，磷酸肌酸钠1.5水合物及磷酸肌酸钠6水合物晶型的含量均低于X‑射线粉末衍射仪常规扫描的检测限；所述高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物在120℃加热0.5小时后，X‑射线粉末衍射图中观察不到衍射峰，即转变为无定形。本发明的磷酸肌酸钠四水半合物热稳定性显著优于磷酸肌酸钠上市产品及已报道的结晶4.5水合物工艺样品，给贮存、运输、使用带来了极大的便利，能大幅度降低贮运成本，同时也提高了临床应用的安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物及其制备方法与用途。

背景技术

磷酸肌酸(creatine phosphate)是人体内自有的活性物质，在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成。临床上采用肌肉注射或静脉注射磷酸肌酸二钠盐来治疗缺血状态下的心肌代谢异常，以及在心脏手术时将磷酸肌酸二钠盐加入心脏停搏液中保护心肌。磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂药品已经在国内外上市应用多年，由于其本身即为机体细胞内源性物质，经临床应用表现出良好的安全性。外源性的磷酸肌酸二钠盐还应用在体育运动中，用于保护骨骼肌和心肌免受细胞内损害和提高肌肉功能恢复。磷酸肌酸二钠盐还有神经保护作用，临床显示对大面积脑梗死患者的神经功能有改善作用。

由于磷酸肌酸钠的水溶液不稳定，易于分解成肌酸、肌酐、磷酸肌酐等，因此，目前在临床使用的是磷酸肌酸钠无菌粉针剂。无菌粉针剂对产品的纯度要求很高，在分装、贮藏、运输过程中要确保药品不发生转变、分解，药物转变、分解产生的杂质会直接带来临床应用的风险。因此高的热稳定性对粉针剂剂型的药物具有重要意义。

磷酸肌酸钠存在多种结晶水合物晶型，已报道的有结晶7水合物、结晶6水合物、结晶4.5水合物、结晶1.5水合物等，目前上市的注射用磷酸肌酸钠，标示为结晶四水合物，我们发现实际上主要成分是结晶4.5水合物。结晶4.5水合物是磷酸肌酸钠的药用晶型，其他水合物目前为非药用晶型。由于上市工艺产品的热稳定性较差，中国药典2015年版二部(1568页，磷酸肌酸钠项下)要求凉暗处(系指避光并不超过20℃)保存。避光可以通过包装解决，20℃以下则需要额外的降温措施，这给贮存、运输、使用带来了很高的成本和不便，同时也相应增加了临床应用的安全风险。因此，如何提高磷酸肌酸钠上市样品的热稳定性具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物，以克服当前临床使用的磷酸肌酸钠工艺产品对温度敏感而不稳定的问题。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种(1)式高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物，所述高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物同时符合以下I～III的条件：

I.所述高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物具有(1)式的结构式，分子中含4.5个结晶水；