[发明专利]用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体

权利要求书

1.一种制备式(IV)的辛可尼定盐的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使4-氧代-1,2-环戊烷二甲酸(V)在含水环境经受还原，从而提供外消旋4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸(VI)的水溶液；

(b)将有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)加到在(a)中得到的水溶液；

(c)使所述外消旋羟基酸(VI)经受环化，以得到相应外消旋内酯酸(II)的含水-有机溶剂溶液；

(d)将辛可尼定加到在(c)中得到的含水-有机溶剂溶液，以得到所述内酯酸的辛可尼定盐(III)；

(e)使所述辛可尼定盐结晶，以得到对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)，

在本文中编号的化学式如下：

，

，

，

和。

2.一种制备式(II)的外消旋内酯(如权利要求1限定)的方法，所述方法包括使式(VI)的化合物(如权利要求1限定)分子内环化，其特征在于所述反应在水存在下进行。

3.权利要求2的方法，所述方法首先使外消旋化合物(V)(如权利要求1限定)还原成外消旋化合物(VI)(如权利要求1限定)，所述还原在水存在下进行，并且该还原反应任选通过加入有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)进行。

4.一种制备式(III)或(IV)的辛可尼定盐(如权利要求1限定)的方法，所述方法包括使辛可尼定与外消旋内酯酸(II)(如权利要求1限定)接触，其特征在于所述反应在水存在下进行。

5.权利要求2或3的方法，所述方法通过例如权利要求4的制备(III)或(IV)的方法进行。

6.权利要求1、3或5(从属于权利要求3)的方法，其中所述有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)选自丙酮、甲基·乙基酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、MeTHF、CPME(环戊基·甲基醚)、乙酸C_1-4烷基酯、丙酸C_1-4烷基酯、丁酸C_1-4烷基酯或甲苯。

7.权利要求1、2、3或5的方法，其中所述环化用三嗪衍生物进行。

8.权利要求7的方法，其中所述三嗪衍生物选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、氯-二甲氧基三嗪(CDMT)、N-(3,5-二甲氧基三嗪基)-N-甲基氯化吗啉 (DMTMM)和二氯-甲氧基三嗪(DCMT)。

9.权利要求1-3或5-8中任一项的方法，其中所述环化在叔胺存在下进行，优选三乙胺或N-甲基吗啉(NMM)。

10.一种制备用于制备式I的HCV抑制剂化合物的中间体(IX)的方法，所述方法包括以下步骤：在权利要求1或4-9中任一项的方法中制备对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)，并根据以下方案使所述内酯酸辛可尼定盐(IV)与N-甲基-己烯胺(NMHA)(VII)在酰胺生成反应中反应，以得到双环内酯酰胺(VIII)，其中内酯基打开，以得到所需的产物(IX)：

，

其中R¹为C_1-4烷基。

11.权利要求10的方法，其中R¹为甲基。

12.一种制备化合物(I)的方法，所述方法包括如上所述(例如，权利要求1或4-9中任一项)制备辛可尼定盐，随后如上所述(例如，权利要求10或11)制备化合物(IX)，并用化合物(IX)作为中间体合成(I)

。

13.一种制备化合物(I)的方法，所述方法包括如权利要求2或3所述制备内酯酸(II)，随后制备化合物(IV)(例如按权利要求4)，随后如上所述(例如，权利要求10或11)制备化合物(IX)，并用化合物(IX)作为中间体合成(I)

。