[发明专利]具有BRD4蛋白抑制作用的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有BRD4蛋白抑制作用的化合物及其制备方法和应用，化合物为式II或式III结构；式II和式III中，R₁为氢、羟基、甲氧基、硝基、卤素或氨基；R₂为氢、羰基、羟基、异戊烯基、羟基异戊烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基；R₃为氢、羟基、硝基、卤素或氨基；R₄为氢、羟基、硝基、卤素或氨基；R₅为氢、羟基、硝基、卤素或氨基；式II中R₆为氢、羟基、硝基、卤素或氨基；式III中R₆为氢、羟基、异戊烯基、羟基异戊烯基、硝基、卤素或氨基。该化合物可用于制备BRD4蛋白抑制剂和抗癌药物。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种具有BRD4蛋白抑制作用的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

Brd(Bromodomain)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，又称溴结构域蛋白，其通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集在特定的基因转录位点，调节基因的转录表达。Brd4蛋白是溴结构域蛋白家族中的一员，研究显示，Brd4蛋白除了能够通过与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合进而调节细胞周期和生长之外，还具有一定的激酶活性，如Brd4能够直接导致RNA拓扑异构酶II的C端磷酰化。

在肿瘤发生发展方面，大量研究表明，Brd4蛋白与多种肿瘤的密切联系，比如睾丸中的核蛋白基因染色质与Brd4的编码区形成融合型原癌基因导致中线癌发病；黑色素瘤细胞会表达较多的Brd4蛋白帮助其增殖，抑制Brd4可以使黑色素瘤细胞的生长明显放慢；恶性外周神经鞘膜瘤细胞会异常高度表达Brd4蛋白，抑制Brd4会导致该肿瘤细胞的死亡；肝癌组织表达比正常组织高的Brd4，而抑制Brd4可以抑制肝癌细胞的增殖作用；在造血系统肿瘤包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰Brd4余癌基因MYC的结合，可以抑制癌基因MYC的表达等。

在艾滋病发生发展方面，Brd4可以像艾滋病毒复制过程中的反式激活蛋白Tat一样，将P-TEFb蛋白募集至众多细胞基因的启动子区域，促进转录。由于Brd4具有对Tat依赖性的HIV-1转录的抑制作用，因此，能够抑制Brd4的小分子药物，可以激活HIV-1的潜伏，结合高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，使得彻底根除HIV-1变成可能。Brd4抑制剂JQ1就是这样的一种小分子，并且已被证明可以在多种细胞模型中激活HIV-1潜伏。

在炎症发生发展方面，溴结构域蛋白由于可以募集其它核因子通过RNA聚合酶的作用调控下游基因的表达，已被认为是许多炎症相关疾病作用的靶点，研究表明，Brd4可以直接与转录因子结合，调节下游基因NF-kB的转录，进而促进炎症的发生。文献显示，Brd4抑制剂JQ1可以抑制巨噬细胞中与NF-kB通路相关的炎症细胞因子的表达，抑制LPS导致的牙龈炎，在小鼠模型中，JQ1还可以抑制基质金属蛋白酶的表达，缓解关节肿胀、减轻关节炎症等。

溴结构域蛋白家族由于在抗炎和抗肿瘤等方面的潜在价值，已引起了各大制药公司和科研机构的极大关注，Brd4在肿瘤尤其是其在难治性肿瘤、炎症、HIV潜伏中的重要作用，已使其日益成为表观遗传领域的重要靶标之一。以Brd4蛋白为靶标，寻找选择性好、安全、高效的小分子化合物，以治疗肿瘤、炎症、艾滋病、心血管等疾病，是当前研究的热点。通过小分子化合物，干扰Brd4蛋白Bromodomain结构域，实现对肿瘤、炎症、艾滋病等疾病的靶向治疗，具有广阔的开发应用前景。目前，已报道的Brd4蛋白抑制剂JQ1和IBET151，能够有效阻断Bromodomain结构域介导的乙酰化调控，抑制多种癌症的发生发展。也有少量溴结构域蛋白抑制剂如OTX-015和RVX-208已进入临床研究阶段。然而，目前发现的Brd4蛋白抑制剂并不多，迫切需要寻找更多的Brd4抑制剂，为癌症的治疗提供新选择。

发明内容

本发明提供了一类具有BRD4蛋白抑制作用的化合物及其制备方法和应用。