[发明专利]一种茚达特罗中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病是一种持续存在的气流受限伴有气道对有害颗粒或气体异常炎症反应的疾病，是呼吸系统疾病常见病及多发病，该病如得不到及时救治，将严重威胁患者的生活质量。一直以来，积极有效的控制患者症状及改善患者肺功能是治疗慢性阻塞性肺疾病的重要目标，马来酸茚达特罗是瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，属于新型超长效β2受体激动剂，它能快速有效持久的控制慢性阻塞性肺病(COPD)患者的症状，改善肺功能，适于COPD成年患者稳定期的维持治疗。

马来酸茚达特罗的化学名称是5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‐羟基‐1H‐喹啉‐2‐酮马来酸盐，其结构式如下：

5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐是合成茚达特罗的关键中间体，其结构式如下：

该中间体经碱处理得其游离碱，再经催化氢化去苄基化后就可得到茚达特罗。

专利WO200476422、WO2005123684、US6878721、US2011118469等均涉及了5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮的制备，均以化合物5‐(2R)‐2‐环氧乙烷基‐8‐苄氧基‐2(1H)‐喹啉酮与5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚‐2‐胺(3)缩合得到：

这是现有技术中一条较优的合成路线，也是实际应用最多的一条路线。但该路线以2-甲氧基乙基醚或丁醇或二乙二醇二甲醚为反应溶剂，反应温度最高达120～160℃，反应时间达15小时，时间长，能耗高；此外，反应还同时生成了大量的异构体副产物(式a)和二取代副产物(式b)，此两副产物分别约占8％和12％，结构如下：

中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮的纯化文献报道主要有两种方法：一种是专利WO2000075114所采用的柱层析纯化，此法不宜工业化，且需耗费大量溶剂，成本高；另一种是专利WO2004076422所采用的与苯甲酸成盐纯化，该方法新颖，但产率只有60％，有待提高。

本发明旨在改进上述路线的制备工艺，尤其是其中存在的两个问题：一是反应温度较高、反应时间长且效率偏低，二是副反应产生的杂质量过高，使中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮得率较低，三是酸处理后目标中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐得率偏低，有机酸的选择需要优化。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的不足，为茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐的制备提供一种反应条件温和、耗时少效率高、副产物杂质量少目标产物收率高的制备方法。发明人通过在反应物配比、反应溶剂和有机酸的选择及配比等方面进行了大量的试验研究和反复筛选验证，找到了这种方法。

本发明的技术方案如下：

将式(Ⅰ)的8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮

和式(Ⅱ)的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满

按当量比1.1:1加入酮类反应溶剂中进行反应；所述酮类反应溶剂与式(Ⅰ)化合物的体积/重量比为3～5，反应温度40～100℃；经5～6小时反应得到式(Ⅲ)的5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮