[发明专利]一种黄连素重要中间体的合成

说明书

本发明公开了一种黄连素重要中间体的合成。在有机溶剂中，胡椒环与氯气反应得5‑氯代胡椒环；在醚类溶剂下，5‑氯代胡椒环与镁条反应，得格氏试剂；在有机溶剂中，2，3‑二甲氧基苯甲酸在脱水剂的作用下与氮杂环丙烷反应得1‑氮丙啶‑2，3‑二甲氧基苯基乙酮；在格氏试剂的作用下，1‑氮丙啶‑2，3‑二甲氧基苯基乙酮经开环得黄连素重要中间体N‑(2‑(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙基)‑2，3‑二甲氧基苯甲酰胺。本发明反应条件温和，操作简单。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种盐酸黄连素关键中间体，即N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺的合成。

技术背景

黄连素是一种重要的异喹啉类生物碱，可从黄连、黄柏、三颗针、十大功劳等植物的根茎中提取。它具有广谱抗菌作用，临床上可用于治疗呼吸道、肠炎、菌痢、妇科炎症以及泌尿道感染。近年来随着研究的不断深入，发现黄连素有增强心肌收缩力，降低外周血管阻力，明显改善心功能的作用。此外，黄连素还有明显的抗心律失常作用，且无明显的致心律失常等副作用。

在已有的黄连素合成路线中，大多数采用胡椒乙胺作为关键的中间体，以N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺为黄连素关键中间体合成黄连素研究较少，但以它作为黄连素重要中间体的合成是非常有价值的。Decker等报道了以胡椒醛为起始原料，经过硝化、还原、霍夫曼重排合成黄连素重要中间体，该路线需催化氢化，给操作者带来不便；Gatland等和Reddy等报道了通过有机钯催化剂合成黄连素，尽管这些合成路线的收率较高，但都存在一些不足，如原料不易得、使用昂贵有机钯催化剂、工业化成本太高等：东北制药采用苯酚为原料，经胡椒醛、Darzen反应得黄连素重要中间体，但该方法路线较长，收率较低。基于这些路线的不足，需寻找合成盐酸黄连素重要中间体的新方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术存在的不足，提供一种收率高、操作简单、成本低的黄连素重要中间体的合成。

本发明具体技术方案为：

一种黄连素重要中间体的合成，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，胡椒环与氯气反应得5-氯代胡椒环，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、稀盐酸、二硫化碳、四氯化碳的一种，反应温度为20℃～80℃；

(2)在醚类溶剂下，5-氯代胡椒环在碘单质或1，2-溴乙烷的作用下与镁条反应，制得格氏试剂。所述的醚类溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环的一种，反应温度为10℃～68℃；

(3)在有机溶剂中，2，3-二甲氧基苯甲酸在脱水剂的作用下与氮杂环丙烷反应得1-氮丙啶-2，3-二甲氧基苯基乙酮，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺的一种，其中脱水剂为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、多聚磷酸、五氧化二磷、三氯氧磷的其中一种，反应温度为0℃～100℃；

(4)在有机溶剂中，1-氮丙啶-2，3-二甲氧基苯基乙酮与格氏试剂亲核开环，制得黄连素重要中间体N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环的一种，催化剂为CuBr、CuI、CuBr.SMe₂中任一种，反应温度为-40℃～68℃。

优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂为氯仿，反应温度为35℃。

优选地，步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃，反应温度为30℃。

优选地，步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，反应温度为25℃。