[发明专利]吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途

说明书

本发明属有机化学和药物合成领域，涉及一类吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其盐，该类化合物及其盐对黏着斑激酶具有显著的抑制作用，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是可用于制备治疗黏着斑激酶高表达相关肿瘤的药物。

技术领域

本发明属有机化学和药物合成领域，涉及一类吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其盐，该类化合物及其盐对黏着斑激酶具有显著的抑制作用，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是可用于制备治疗黏着斑激酶高表达相关肿瘤的药物。

背景技术

现有技术公开了黏着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)是一种非受体型酪氨酸激酶，在整合素介导的细胞信号通路中扮演着中枢角色。研究显示，FAK 存在激活与非激活两种构象，处于非激活状态的FAK在整合素的作用下，构象发生改变，使得酪氨酸残基Y397发生自磷酸化，FAK转变为激活状态，激活后的FAK与Src家族蛋白结合形成复合物，共同激活下游复杂的信号通路，调节细胞的黏附、迁移、增殖、分化以及生物体内的血管新生。有研究表明，FAK 在多种肿瘤细胞中有显著高表达，包括肝癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌，甲状腺癌，前列腺癌，子宫颈癌，口腔上皮细胞癌以及卵巢癌等。同时，FAK表达的增高和活性的增强与肿瘤的转移和不良预后成正相关。因此，FAK被认为是肿瘤治疗的一个潜在靶点。

目前，已经进入临床研究的FAK抑制剂主要有辉瑞公司的PF-562271， Poniard制药公司的PND-1186以及Verastem公司的Defactinib，其主要结构特征是具有三氟甲基嘧啶环母核。与这类化合物相关的主要专利有 WO2008129380和WO2010141406等，但至今未见FAK抑制剂类药物被批准上市用于肿瘤临床治疗。

基于上述技术背景，本申请的发明人拟提供结构新颖的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途，以满足临床肿瘤治疗的需求。

发明内容

本发明的一个目的在于：提供一类具有吡咯并[2,3-d]嘧啶母核骨架的化合物，该类化合物具有抑制黏着斑激酶(FAK)的作用；

本发明的另一个目的在于：提供所述吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法；

本发明的再一个目的在于：提供所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物在药学上可接受的盐；

本发明的再一个目的在于：提供所述吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐的药用用途，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是制备治疗黏着斑激酶高表达相关肿瘤的药物，主要涉及肝癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌等。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

提供如式(I)所示结构的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，

其中，L为0或1；