[发明专利]一种醋酸曲安奈德的制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种肾上腺皮质激素类哮喘治疗药物醋酸曲安奈德的制备方法。

背景技术

醋酸曲安奈德(Triamcinolone acetonide Acetate)，化学名：9-氟-11b，21-二羟基-16a，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(16a(R)，17-(Butylidenebis(oxy))-11b，21-dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione-21-acetate)，CSA登记号：3870-07-3，是-种中效糖皮质激素，作用与氢化可的松相似，具有抗炎、抗瘙痒和收缩血管等作用，水钠潴留作用微弱，其中抗炎作用较强而持久，效力比氢化可的松大5～20倍。醋酸曲安奈德用于湿疹、皮炎，目前在我国皮肤科临床应用较广泛的一种长效糖皮质激素类药物，为曲安西龙(去炎松)的衍生物，作用与曲安西龙相似。

目前，醋酸曲安奈德的生产工艺主要以醋酸四烯化合物为原料，经氧化、缩合、环氧化、氟化反应，最后再经水解获得目标产物。但是，醋酸四烯化合物价格昂贵，以其为原料，增加了生产成本。并且，在反应过程中，醋酸酯往往会发生部分分解，导致收率的降低，副产业也增多。总之，现有技术中醋酸曲安奈德的生产成本居高不下。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备醋酸曲安奈德的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的醋酸曲安奈德制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，更适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，工业化工艺生产过程中生产成本高、收率偏低、副产物较多、原材料价格昂贵且不易得的缺点。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：碱金属氢氧化物：高碘化合物：碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；

步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式IV化合物；

进一步的，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物：酸摩尔比为1∶2～5；

步骤4)，冰水浴条件下，将式IV化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；

进一步的，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍；

步骤5)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；

进一步的，所述有机溶剂为丙酮，式V化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步骤6)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VI有机溶液中，即得产物醋酸曲安奈德；

进一步的，所述低温是-50～-30℃，将至20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VI化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VII，即曲安奈德；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；

步骤7)，在有机溶剂中，有机碱作用下，以DMAP为催化剂，式VII化合物与乙酸酐反应，制得化合物VIII，即醋酸曲安奈德；