[发明专利]一种醋酸曲安奈德的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式IV化合物；

步骤4)，冰水浴条件下，将式IV化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；

步骤5)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；

步骤6)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VI的有机溶液中，即得产物VII曲安奈德；

步骤7)，在有机溶剂中，有机碱作用下，以DMAP为催化剂，式VII化合物与乙酸酐反应，制得化合物VIII，即醋酸曲安奈德。

3.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应。

4.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾。

5.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤3)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物∶酸摩尔比为1∶2～5。

6.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍。

7.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述有机溶剂为丙酮，式V化合物∶二溴海因/NBS∶高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6。

8.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤6)中，所述低温是-50～-30℃，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VI化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析得目标产物VII，即醋酸曲安奈德；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环。

9.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤7)中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶，式VII化合物∶有机碱∶DMAP∶乙酸酐摩尔比为1∶2～8∶0.1～1∶0.5～1.5。

10.根据权利要求1所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6-8小时，TLC监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式II化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物；

其中，所述酸选自甲酸、乙酸；

步骤3)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式III化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式IV化合物；

其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；

步骤4)，冰水浴条件下，将1当量式IV化合物溶于丙酮中，以4～10当量酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，饱和食盐水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；

所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；

步骤5)，在丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入1当量式V化合物，0.5～1当量二溴海因或1～2当量NBS在0.2～0.6当量高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；

步骤6)，-50～-30℃条件下，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至环氧化合物VI的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VII，即曲安奈德；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；氟化氢的摩尔量相当于环氧化合物VI的2～4倍；

步骤7)，20～50℃，在有机溶剂中，2～8当量有机碱作用下，以0.1～1当量DMAP为催化剂，1当量式VII化合物与0.5～1.5当量乙酸酐反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，水洗，减压除去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，制得化合物VIII；

其中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃。