[发明专利]一种环索奈德的制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种糖皮质激素类哮喘治疗药物环索奈德的制备方法。

背景技术

环索奈德是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。环索奈德由德国制药商Altana制药公司研发成功，该药于2004年12月15日在澳大利亚获得首次批准，2005年1月在英国首次上市，目前已在德国、爱尔兰上市，用于治疗成人所有严重等级的持续性哮喘。在对严重、持续哮喘患者的III期临床研究中，环索奈德具有新的释放和分布特性，可减少局部和全身不良反应，并且可维持较高的抗哮喘活性，从而显著降低患者对口服皮质类固醇(OCS)的需要，达到维持或改善哮喘控制的效果。因此，它是一种适当的OCS节省疗法。

环索奈德(ciclesonide)，化学名：16α，17α-22R-环己基亚甲基-11β，21-二羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-异丁酸酯((R)-11b，16a，17，21-Tetrahydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione cyclic 16，17-acetal with cyclohexanecarboxaldehyde 21-isobutyrate)，CSA登记号：126544-47-6。

现有技术中，环索奈德主要是通过16α-羟基泼尼松龙(US3928326)为原料进行合成，而此反应原料价格相对昂贵，且16α-羟基泼尼松龙由于21位存在羟基，在缩醛化过程中会产生杂质且不易分离。中国专利(CN102477064A)将21位碘化后直接进行酯的置换反应，看似缩短反应步骤，但碘化物见光易分解，造成总反应产率的降低。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备环索奈德的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的环索奈德制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，更适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，环索奈德反应原料价格相对昂贵，且产率低，杂质不易分离等问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；

步骤3)，式III化合物在醚类溶剂中，高氯酸存在条件下，与NBS反应，TLC监测反应，得到式IV化合物；

进一步的，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩尔比为1∶1.2～1.5∶1～2；反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃；

步骤4)，在有机溶剂中，加入式IV化合物，30～50℃条件下，以兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，得到式V化合物；其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；兰尼镍用量是式IV化合物重量的10～15％倍；

步骤5)，室温下，式V化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式VI化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩尔比为1∶2～5；

步骤6)，冰水浴条件下，将式VI化合物溶于有机溶剂中，以高氯酸作为催化剂，同时加入环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入异丁酰氯，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德；