[发明专利]一种环索奈德的制备方法

权利要求书

1.一种环索奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述环索奈德的制备方法，其特征在于：

步骤1)，在～5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

步骤3)，式III化合物在醚类溶剂中，高氯酸存在条件下，与NBS反应，TLC监测反应，得到式IV化合物；

步骤4)，在有机溶剂中，加入式IV化合物，30～50℃条件下，以兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，得到式V化合物；

步骤5)，室温下，式V化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式VI化合物；

步骤6)，冰水浴条件下，将式VI化合物溶于有机溶剂中，以高氯酸作为催化剂，同时加入环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入异丁酰氯，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德。

3.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应。

4.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾。

5.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩尔比为1∶1.2～1.5∶1～2；反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃。

6.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤4)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；兰尼镍用量是式IV化合物重量的10～15％倍。

7.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤5)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩尔比为1∶2～5。

8.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤6)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，有机碱选自三乙胺、吡啶，高氯酸为70％高氯酸溶液，用量相当于约10摩尔量的式VI化合物；式VI化合物∶环己基甲醛∶焦亚硫酸钠∶有机碱∶异丁酰氯摩尔比为1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。

9.根据权利要求1所述环索奈德的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，TLC监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式II化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物；

其中，所述酸选自甲酸、乙酸；

步骤3)，反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃，1当量式III化合物在醚类溶剂中，1.5～2当量高氯酸存在条件下，与1～2当量NBS反应，TLC监测反应，亚硫酸钠处理过量高氯酸，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，甲醇与氯仿混合溶剂重结晶，得到式IV化合物；

所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；

步骤4)，在有机溶剂中，加入1重量份的式IV化合物，30～50℃条件下，加入10～15％重量份的兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，待反应结束，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到式V化合物；其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；

步骤5)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式V化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式VI化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；

步骤6)，冰水浴条件下，将1当量式VI化合物溶于有机溶剂中，加入浓度为70％的高氯酸约10当量作为催化剂，同时加入1.1～2当量的环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入1.5～2当量有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入1.5～2当量异丁酰氯，TLC监测反应，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，有机碱选自三乙胺、吡啶；式VI化合物∶环己基甲醛∶焦亚硫酸钠∶有机碱∶异丁酰氯摩尔比为1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。