[发明专利]一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法

说明书

一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法。本发明公开了一种盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：(1)以有机酸A、化合物S1和化合物S2为原料，在有机溶剂中反应，析出固体，得到替扎尼定有机酸盐S3；(2)以步骤(1)得到的替扎尼定有机酸盐S3为原料制备得到盐酸替扎尼定；其中，所述有机酸A为甲酸、二氯乙酸、羟基乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、己酸或苯甲酸；R₁为氢、甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲羰基或COOR₂，R₂为甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基或苯基。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及一种盐酸替扎尼定的制备方法。

背景技术

替扎尼定是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：

替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α₂肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢性骨骼肌松弛药，替扎尼定及其盐的临床应用和市场开发前景十分广阔。

目前，已有较多文献公开了盐酸替扎尼定的制备方法，如中国医药工业杂志,2005,36,593、中国新药杂志,2006,8,621、延边大学学报(自然科学版),2001,27,277、EP644192、CN102140095等，其主要合成路线可归纳为：以邻硝基对氯苯胺为起始原料，经硝基还原、环合得苯并噻二唑，再经硝化、硝基还原、与酰化的咪唑啉缩合、去酰基、盐酸酸化得到盐酸替扎尼定。但是，上述路线制备得到的盐酸替扎尼定杂质较多，质量难以达标。并且，该路线中的关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑啉的缩合反应，使用三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂，该物质具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性尾气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，不适合应用于工业化大生产。

因此，有必要探索一种新的制备方法，既能高收率地得到高纯度的盐酸替扎尼定，还能避免腐蚀性试剂的使用，从而适应于工业化大生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：

(1)

以有机酸A、化合物S1和化合物S2为原料，在有机溶剂中反应，析出固体，得到替扎尼定有机酸盐S3；

(2)以步骤(1)得到的替扎尼定有机酸盐S3为原料制备得到盐酸替扎尼定；

其中，所述有机酸A为甲酸、二氯乙酸、羟基乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、己酸或苯甲酸；

R₁为氢、甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲羰基或COOR₂，R₂为甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基或苯基。

进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自C₁～C₄的醇类溶剂或DMF。

进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇，有机酸A选自甲酸；