[发明专利]一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法、制剂和应用

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物研发技术领域，具体是涉及一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法、制剂和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命安全的常见疾病。在目前肿瘤治疗中，药物为主的化学疗法发挥着不可替代的作用，但长期的单一用药易使人体对特定药物产生耐药性。而联合用药方案则能提高药物的抗肿瘤疗效，延缓机体耐药性的产生，减少不良反应和毒副作用(Ma L,Kohli M,Smith A.Nanoparticles for Combination Drug Therapy.ACS nano.2013,7:9518-25.)目前，肿瘤的治疗已从最初的单一用药向联合用药方向转变。

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是临床抗肿瘤用药伊立替康(CPT-11)的活性成分，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的100-1000倍。但由于其极难溶于水，只能溶于少数有机溶剂，所以其在生物医药上的使用受到极大的限制。目前国内外报道的SN38输送体系主要包括物理包埋和化学键合两种形式。然而，物理包埋的SN38载药体系的载药量及载药效率多不稳定，药物释放不可控，存在突释的现象。化学键合的SN38载药体系则存在载药量低、合成困难和分子结构复杂等问题。

紫杉醇最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中提取到的一种天然抗肿瘤药，对许多癌症有明显的疗效。迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物，广泛用于抗肿瘤的治疗。但是紫杉醇的水溶性极低，其应用也受到一定的限制。

聚合物胶束是近年来快速发展起来的一种新型纳米载体，由两亲性的嵌段共聚物在水中自组装形成，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳结构，疏水内核可以负载难溶性药物，提高难溶性药物的稳定性，亲水外壳可以有效地避免网状内皮系统的吞噬，延长药物在体内的循环时间，改善药物在体内药物代谢动力学行为，提高药物靶向性。抗肿瘤联合用药体系的研究难点在于如何将两种或多种药物有效封装在同一脂质体内，使其在血液循环中稳定，并保证抗肿瘤的活性成分按照其协同作用的比例作用于肿瘤细胞。

我们前期的研究发现，喜树碱及紫杉醇的独特化学结构使其难以直接包封与同一纳米载体中，采用化学改性的方式可保证药物的抗肿瘤活性的情况下，使药物能够共同封装于纳米载体中。

到目前为止，未有关于喜树碱类与紫杉醇类抗肿瘤药物联用及其纳米胶束制备和应用的报道。

发明内容

本发明提供了一种抗肿瘤药物偶联物，其由7-乙基-10-羟基喜树碱和紫杉醇类抗肿瘤药物通过连接键连接而成，步骤简单，制备成本低。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物偶联物纳米胶束制剂，制备方法简单，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，适用于大规模工业化生产。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物偶联物纳米胶束制剂在抗肿瘤中的应用，具有较为缓和的释放速度，安全性高，无副作用。

一种抗肿瘤药物偶联物，所述抗肿瘤药物偶联物具有如下结构：

A—L—B

其中：A的结构为：

B的结构为：

波折线位置为与L的连接位；

即，所述抗肿瘤药物偶联物的结构通式如(I)：

其中，L为连接段，R₁为苯基或叔丁氧基，R₂为乙酰基、H或甲基，R₃为H或甲基。

作为优选，结构式(I)中，当R₁为苯基时，R₂为乙酰基，R₃为H；R₁为叔丁氧基时，R₂为H，R₃为H；或者，R₁为叔丁氧基时，R₂为甲基，R₃为甲基；

作为优选，所述连接段具有如下结构：

n＝2-6；

作为进一步优选，所述n＝2。

即优选的抗肿瘤药物偶联物的结构分别如下：

本发明还提供了一种上述抗肿瘤药物偶联物的制备方法，包括：A结构的前体原料与L对应的二酸酐反应，制备得到中间体化合物(II)，中间体化合物(II)再与B结构的前体原料反应，得到最终的抗肿瘤药物偶联物；

所述中间体化合物(II)结构如下：

所述A结构的前体原料结构如下：

所述B结构的前体原料结构如下：