[发明专利]一种6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的中间体的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

CN102020651A公开了一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物，如式Ⅰ所示。式Ⅰ化合物是一种MEK抑制剂，可用于治疗哺乳动物(包括人)MEK介导的病状或病症的方法，如炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、非癌症的过度增殖性疾病和肿瘤等疾病。

CN102020651A还公开了以碳二亚胺类化合物为原料制备式Ⅰ化合物的方法，例如6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺的制备方法，具体如路线1所示，

路线1

该路线中，碳二亚胺极易吸潮成脲，不易储存，对放大生产时反应原料的储存环境要求极为严格，提高了生产成本；而且碳二亚胺吸潮后，反应会引入杂质，产品需要进行纯化除去这些杂质，会导致收率下降，提高生产成本；另外，该路线需要使用氢化钠，而氢化钠易引发燃烧和爆炸，而且氢化钠对人体有刺激性，容易引起皮肤灼伤，在放大生产时存在较大 的安全隐患；同时氢化钠对环境破坏较大，不利于大规模生产。

本发明的目的在于提供一种可供工业化生产式Ⅰ化合物的中间体的制备方法。

发明内容

一方面，本发明提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于：式Ⅳ化合物和式V化合物在碱和溶剂中反应，制备得到式Ⅲ化合物，

其中，R_a、R_b各自独立地选自C₁-C₆烷基；

表示X-Y＝W或X＝Y-W；

X和W独立地选自N、O、S或CR₂；

Y为CR₁；并且

R₁选自H或C₁-C₆烷基；其中烷基任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和C₁-C₆杂环基取代；

R₂选自H或C₁-C₆烷基；

R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地选自H、卤素、SR₉和OR₉；

R₉选自氢或C₁-C₁₀烷基。

在一些实施方案中，R_a、R_b各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；在一些典型的实施方案中，R_a、R_b各自独立地选自甲基、乙基或正丙基；在一些更为典型的实施方案中，R_a、R_b为甲基或乙基。

在一些实施方案中，X为O或S，W为CR₂。

在一些实施方案中，R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地选自H或卤素；在一些典型的实施方案中，R₄和R₈中之一为氟或氯，R₆为碘。

在一些特定的实施方案中，R_a、R_b各自独立地选自甲基或乙基，X为O，Y为CH，W为CH，R₄为氯，R₆为碘，R₅、R₇和R₈均为氢。

在一些实施方案中，所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰 胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合溶剂；在一些典型的实施方案中，所述的溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合溶剂；在一些更为典型的实施方案中，所述的溶剂为四氢呋喃或丙酮。