[发明专利]一种6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于：式Ⅳ化合物和式V化合物在碱和溶剂中反应，制备得到式Ⅲ化合物,

其中，R_a、R_b各自独立地选自C₁-C₆烷基；

表示X-Y＝W或X＝Y-W；

X和W独立地选自N、O、S、或CR₂；

Y为CR₁；并且

R₁选自H或C₁-C₆烷基；其中烷基任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和C₁-C₆杂环基取代；

R₂选自H或C₁-C₆烷基；

R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地选自H、卤素、SR₉和OR₉；

R₉选自氢或C₁-C₁₀烷基。

2.权利要求1的方法，其特征在于：

R_a、R_b各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；

X为O或S，W为CR₂；

R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地选自H或卤素。

3.权利要求1的方法，其特征在于：R_a、R_b各自独立地选自甲基或乙基，X为O，Y为CH，W为CH，R₄为氯，R₆为碘，R₅、R₇和R₈均为氢。

4.权利要求1的方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合溶剂；在一些典型的实施方案中，所述的溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合溶剂；在一些更为典型的实施方案中，所述的溶剂为四氢呋喃或丙酮。

5.权利要求1的方法，其特征在于：所述的碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物；在一些典型的实施方案中，所述的碱选自NaHMDS、LiHMDS、叔丁基锂或其混合物；在一些更为典型的实施方案中，所述的碱为NaHMDS或LiHMDS。

6.权利要求1的方法，其特征在于：所述的式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为1:1～5；在一些典型的实施方案中，所述的式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为优选1:1～3；在一些更为典型的实施方案中，所述的式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为1:1～1.5。

7.权利要求1的方法，其特征在于：所述的式Ⅳ化合物和式V化合物的摩尔比为1～5:1；在一些典型的实施方案中，所述的式Ⅳ化合物和式V化合物的摩尔比为1～3:1；在一些更为典型的实施方案中，所述的式Ⅳ化合物和式V化合物的摩尔比为1.5～2:1。

8.一种式Ⅰ-1化合物的制备方法，其特征在于：

1)式Ⅳ化合物和式V化合物在碱和溶剂中反应，制备得到式Ⅲ化合物；

2)式Ⅲ化合物经碱催化水解，得到式Ⅱ化合物；

3)式Ⅱ化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺在碱和溶剂中反应，再进一步经过酸催化水解，制备得到式I化合物，

其中，R_a、R_b、X、W、Y、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如权利要求1-3任一项所定义。