[发明专利]他达拉非的杂质对照品及其制备方法

说明书

他达拉非的杂质对照品及其制备方法。本发明公开了式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物：其中，R₁选自卤素或NR₂R₃；R₂、R₃分别独立地选自H或C₁～C₄烷基。本发明还公开了上述化合物的制备方法。本发明的化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2，纯度高，可以作为对照品检测或监控他达拉非原料药及中间体的杂质含量和产品质量，保障他达拉非的用药安全；而且，本发明的制备方法简便，易于操作和控制，能耗低、用时少，生产效率高，成本低，经济价值明显，具有十分良好的产业化前景。

技术领域

本发明涉及他达拉非的杂质对照品及其制备方法。

背景技术

他达拉非(tadalafil，1)，化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1′,2′:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，是由美国礼来公司(EliLilly and Company)研发的一种磷酸二酯酶V(PED-5)抑制剂，作为治疗性功能障碍的药物于2003年在美国上市，2009年报道该药物也可用于治疗肺动脉高压。

目前国内外研发、生产该药物的厂家较多，生产工艺大同小异，对其质量研究、控制的程度各不相同，主要采用的合成路线为世界专利WO2004011463、Tetrahedron:Asymmetry,2008,19(4):435-442上的路线，该原料药的质量研究主要参考标准为欧洲药典标准(EP)。考虑到在质量研究中单一、死板的参照一个标准是不全面、不科学的，我们在借鉴欧洲药典标准的同时，通过对市售原料及各步反应的分析，推导出新的可能的工艺杂质(包含中间体工艺杂质、成品工艺杂质)：

经检测市售的D-色氨酸甲酯盐酸盐中主要杂质为少量残留的D-色氨酸，在生产过程中原料中的D-色氨酸会与胡椒醛反应生成相应的工艺杂质M1Z1和M1Z2，M1Z1、M1Z2会进一步酰化水解生成杂质M2Z1、M2Z2，M2Z1、M2Z2再与甲胺水溶反应在原料药中生成Z1、Z2(如上所示)。这些化合物会作为杂质引入到他达拉非中间体及产品中，影响他达拉非药物的质量。

然而，由于目前还没有高纯度的上述杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2能够作为对照品，难以实现对他达拉非产品中杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2的定量和/或定性检测，无法监控前述杂质含量，存在较大的安全隐患。

为了能够实现对他达拉非产品中杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2的定量和/或定性检测，更好地监控他达拉非原料药及中间体的杂质含量和产品质量，保障用药安全，亟需发明一种高纯度的杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物，其纯度高，可以作为对照品检测或监控他达拉非原料药及中间体杂质含量和产品质量，保障他达拉非的用药安全。

本发明提供的式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物：

其中，

R₁选自卤素或NR₂R₃；R₂、R₃分别独立地选自H或C₁～C₄烷基。

进一步的，所述的卤素为氟、氯或溴；所述的R₂、R₃分别独立地选自H或甲基。

进一步的，所述化合物的纯度≥95％；优选的，所述化合物的纯度≥99％。

本发明还提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：