[发明专利]一种吡咯并[2,1-a]异吲哚酮类化合物及其合成方法有效
申请号: | 201610624390.9 | 申请日: | 2016-07-29 |
公开(公告)号: | CN106279182B | 公开(公告)日: | 2019-06-07 |
发明(设计)人: | 周庆发;张立;张北辰;陆涛 | 申请(专利权)人: | 中国药科大学 |
主分类号: | C07D487/04 | 分类号: | C07D487/04 |
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地址: | 211198 江苏*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 异吲哚酮 类化合物 吡咯 合成 式III 丙二酸二乙酯 有机化学领域 后处理 药学应用 潜在的 三乙胺 底物 炔烃 催化剂 催化 | ||
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种如式III的吡咯并[2,1‑a]异吲哚酮类化合物及其合成方法。本方法以2‑(1,3‑二异吲哚酮基)‑丙二酸二乙酯和活性缺电子炔烃为原料,在三乙胺催化下反应得到如式III所示的吡咯并[2.1‑a]异吲哚酮类化合物,该类化合物具有潜在的药学应用价值。本发明合成方法具有底物适用面广,操作简便、反应温和、后处理方便、原料和催化剂简单易得等优点。
(一)技术领域
本发明涉及一种合成吡咯并[2,1-a]异吲哚酮类化合物的新方法,属于有机化学合成方法学领域。
(二)背景技术
吡咯并[2,1-a]异吲哚酮类化合物是一类重要的杂环化合物,广泛存在于具有多种生物活性的天然产物和合成药物中,该结构中的异吲哚酮结构具有良好的抗高血压和抗肿瘤活性。如含异吲哚酮基的氯噻酮是已经被广泛使用的抗高血压药物,该类结构也被广泛应用在CDK激酶抑制剂中用于治疗肿瘤(Honma,T,Anyu.Co.Jp,et al.J.Med.Chem 2001,44,4628)。因此,吡咯并[2,1-a]异吲哚酮类化合物的合成引起了广大化学工作者的兴趣。但是,目前文献报道的使用有机碱作为催化剂或促进剂合成该结构的方法较少,大多是使用有机磷试剂作催化剂或促进剂,但该类反应存在一定的局限性。例如Yavari小组以2-(1,3-二异吲哚酮基)-丙二酸二酯为原料,当量的三苯基膦为促进剂合成吡咯并[2,1-a]异吲哚酮(Yavari,l.;Esmaili,A.A.J.Chem.Res.1998,714),该反应条件剧烈而且三苯基膦使用量大,而且用此方法得到的化合物母核上没有连接羟基等易进行衍生化的基团,在新药研发中适用性较窄。使用更加廉价易得的含N有机碱催化或促进该类反应至今未见文献报道。因此,开发简便、通用、原料和催化剂廉价易得的合成方法就显得十分重要。
(三)发明内容
本发明提供一种合成吡咯并[2.1-a]异吲哚酮类化合物的新方法。以2-(2-(1,3-二异吲哚酮基))-丙二酸二酯和活性缺电子炔烃为原料,以廉价易得的三乙胺为催化剂,在乙腈溶剂中得到吡咯并[2.1-a]异吲哚酮化合物III,其反应式如下:
其中化合物I为2-(2-(1,3-二异吲哚酮基))-丙二酸二酯,R1为1-6个碳原子的直链或支链饱和烷基。化合物II为缺电子炔类衍生物,R2为苯丙基,脂肪烷氧基,取代芳香甲氧基,烷基等。
根据本发明,药学上可接受的盐包括通式3化合物与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐,如:含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式III化合物优选以下结构化合物:
1-苄基-3,3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5,9b-二氢-3H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-1,3,3-三羧酸酯(III-1)
3,3-二乙基-1-(4-甲基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5,9b-二氢-3H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-1,3,3-三羧酸酯(III-2)
3,3-二乙基-1-(4-甲氧基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5,9b-二氢-3H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-1,3,3-三羧酸酯(III-3)
1-(4-溴苄基)-3,3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5,9b-羟基-3H-吡咯并[2,1-a]异吲哚1,3,3-三羧酸酯(III-4)
1-(4-氯-苄基)-3,3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5,9b-羟基-3H-吡咯并[2,1-a]异吲哚1,3,3-三羧酸酯(III-5)
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