[发明专利]3‑(3‑二甲基氨基‑1‑乙基‑2‑甲基‑丙基)‑苯酚的盐或共晶体

说明书

本申请是申请号为201180035856.7(国际申请日为2011年7月22日)、发明名称为“3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。

本发明涉及3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(组分a)和至少一种酸组分(b1)或至少一种酸组分(b2)的盐或共晶体，其中组分(a)和组分(b2)的盐或共晶体是以结晶和/或无定形的形式存在的，还涉及包含所述盐或共晶体的药物以及所述盐或共晶体用于治疗疼痛的用途。

3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，例如(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(其也称作他喷他多(tapentadol)(CAS no.175591-23-8))，是合成的、中枢作用的止痛剂，其在疼痛治疗中是有效的。

他喷他多表现出双重作用机理，其一方面充当μ-阿片受体兴奋剂，另一方面充当去甲肾上腺素传输剂抑制剂。在人类中，他喷他多对于重组产生的μ-阿片受体的亲合性比吗啡小18倍。但是，临床研究已经显示他喷他多的缓解疼痛作用仅仅比吗啡小两到三倍。在对于重组体μ-阿片受体的亲合性降低18倍的同时，止痛功效仅仅稍微降低表明，他喷他多的去甲肾上腺素传输剂抑制性也对它的止痛功效作出了贡献。因此，可以假定他喷他多具有与纯μ-阿片受体兴奋剂类似的止痛功效，但是具有更少的与μ-阿片受体有关的副作用。该化合物可以以它的自由碱或作为盐或溶剂化物的形式来使用。自由他喷他多碱和它的盐酸盐的生产例如从EP-A0693475中是已知的。

用于3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物如他喷他多的口服给药的常规配方通常会导致活性物质在胃肠道中的快速释放，由此导致它的止痛作用非常快的开始。随后，观察到所述作用的非常快的降低。为了实现在长时间内的有效止痛作用，即，为了确保活性物质在患者血浆中足够高的浓度，由此必需将含有所述活性物质的药物组合物以相对较短的时间间隔内给药。但是，频繁给药的需要会导致给药错误和导致所述化合物在血浆中的浓度不期望的变化，这会对患者的依从性和治疗益处造成损害，特别是当治疗慢性疼痛病情时更是如此。

为了克服常规配方的该缺点，EP-A1439829提出了借助于延迟作用，即，借助于基质、覆层或在基于渗透作用的释放体系中，提供一种适于口服给药的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚或它的盐酸盐的延迟释放的药物组合物。因为3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐酸盐在水和含水介质中具有高的溶解度，因此为了实现3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚在给药之后的受控释放，这样的通过延迟作用的延迟释放配方的制造被认为是必要的。

但是，仍然需要可选择的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，例如他喷他多，的给药形式，通过其能够实现活性物质的受控释放。此外，需要这样的给药形式，其不必需使用另外的延迟手段来配制。

所以本发明的一个目的是提供呈适于给药的形式，特别是固体形式，例如用于口服给药，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，其在例如溶解性、吸收性、血液浓度或药物活性化合物的生物药效率方面优于现有技术。

本发明的另一目的是提供呈适于给药的形式，例如固体形式，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，其允许3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物的受控释放，而不必需如EP-A1439829所述通过延迟作用或通过储库(depot)配方以延迟释放形式存在。

这些目的已经通过本发明的药物盐或共晶体实现。

已经令人惊讶地发现，根据本发明的作为组分(a)的、呈与至少一种酸(b1)或(b2)的盐或共晶体形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚化合物使得能够控制所述盐或共晶体和由此它的组分(a)的溶解性，优选在含水介质(如水)中的溶解性。这促进了以目标方式进行的释放。