[发明专利]一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法，该方法以式IV所示化合物为起始物料，经过较少的步骤反应得到目标化合物式I，式I化合物可用于制备啡肽酶抑制剂药物Sacubtril。其中，R为H、甲基、乙基或其它低级烷基。

技术领域

该发明属于医药化工领域，具体涉及一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

LCZ696(Entresto，Scheme 1) 是诺华公司开发的一种首创复方新药。该药由脑啡肽酶抑制Sacubitril和血管紧张素受体阻断剂Valasartan以1：1的比例组成，于2015年7月经FDA批准在美国上市，用于治疗在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，也是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，具有良好的市场前景。

Scheme1： Entresto 的结构

Sacubtril 的合成方法主要方法有如下几种：

分成方法一：文献J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700报道了以 D-酪氨酸为起始原料，经过Suzuki偶联反应，Witting 反应，氢化等近十步反应得到目标产物的合成线路（Scheme 2）。此方法的缺点是使用价格昂贵的非天然氨基酸、三氟甲磺酸酐及芳硼酸等原料，而且线路比较长，所以产品的成本高，产品价格高。

Scheme 2： Sacubitril 的合成方法一

合成方法二：文献WO2014/032627报道了以以4-溴联苯，S-环氧氯丙烷为原料经过格氏反应，光延反应,氧化反应，Witting反应，氢化反应来合成Sacubitril 的新方法（Scheme 3），此线路成本较第一条线路有明显的优势，但步骤仍然较长。

Scheme 3： Sacubitril 的合成方法二

合成方法三：文献WO2011/035569, WO2015/024991报道了不对称催化氢化反应合成Sacubitril的方法，该线路以4-溴联苯为原料合成4-联苯甲醛，再通过Erlenmeyer反应合成脱氢氨酸（Scheme 4），后者再在手性催化剂的催化下与氢气发生不对称氢化反应得到关键手性中间体。

Scheme 4： Sacubitril 的合成方法三

这条线路具有一定的新颖性，但步骤也较长，合成到终产品也有十余步，而且由于使用了价格昂贵的手性铑催化剂，所以和第二条线路比较而言成本没有明显优势。

发明内容

本发明公开了一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法，具体的说是提供了一种新的啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，该方法以式IV所示化合物为起始物料，经过较少步骤得到中间体2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸或酯（式II化合物），式II化合物再通过：1）手性苯乙胺诱导的还原胺化并脱苄反应，或2）与氨气发生还原胺化后，再用手性酸拆分，或3）手性钌催化剂催化的还原胺化反应，或4）生物催化方法等方式得到式I化合物。

其中，R为H、甲基、乙基或其它低级烷基。

相比于之前文献所报道的路线，本发明线路从起始原料到目标产物，再使用目标产物制备啡肽酶抑制剂药物Sacubitril，整个工艺比之前文献报道的线路更短，经济性更高，三废排放更少，成本低，更具有市场竞争优势，有利于提高市场占有率，促进本企业及医药行业的发展。